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治療急性髓細(xì)胞白血病的CAR-T新靶點(diǎn)CD37的介紹與靶向藥研發(fā)現(xiàn)狀

瀏覽次數(shù):1183 發(fā)布日期:2024-8-6  來(lái)源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

近日,Cell Reports Medicin上發(fā)表的題為“CD37 is a safe chimeric antigen receptor target to treat acute myeloid leukemia”的研究論文表明,CD37是一個(gè)安全且有效的CAR-T細(xì)胞療法新靶點(diǎn),CD37-CAR-T細(xì)胞能夠在體內(nèi)高效殺傷AML細(xì)胞的同時(shí),具有更低的瘤外毒性(off-tumor toxicity),避免對(duì)健康的髓系細(xì)胞和干細(xì)胞的損傷。

CD37主要表達(dá)于成熟B淋巴細(xì)胞表面,作為治療B細(xì)胞淋巴瘤的重要靶點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。最近的研究顯示,CD37-CAR-T細(xì)胞能夠在體內(nèi)高效特異性殺傷急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)細(xì)胞,分泌促炎細(xì)胞因子,并在體內(nèi)控制癌癥進(jìn)展,同時(shí)具有更低的瘤外毒性,避免對(duì)健康的髓系細(xì)胞和干細(xì)胞的損傷。

 


圖1 CD37-CAR高效殺傷AML細(xì)胞


CD37概述
CD37是一種屬于四跨膜蛋白超家族的細(xì)胞表面糖蛋白,已知其能與多種黏附分子、生長(zhǎng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體以及其他四跨膜蛋白相互作用,這些分子都參與膜組織、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生存和細(xì)胞凋亡過(guò)程。與其他廣泛分布的四跨膜蛋白(例如CD9、CD81、CD151)不同,CD37似乎僅在B細(xì)胞表達(dá),而在其他健康造血細(xì)胞中的表達(dá)水平要低得多。CD37在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中有表達(dá),但CD37的表達(dá)并非所有B細(xì)胞惡性腫瘤的標(biāo)志,60%的濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,F(xiàn)L)和40%的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)表達(dá)CD37。此外,CD37也在T細(xì)胞淋巴瘤中被檢測(cè)到,急性髓系白血病(AML)中也檢測(cè)到CD37高表達(dá),有潛力治療多種血液腫瘤。
 


圖2 CD37 CAR T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤具有抗腫瘤活性


CD37的生物學(xué)功能
CD37蛋白通過(guò) PI3K/AKT通路在促生存和促凋亡信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。此外,它通過(guò)與SOCS3的相互作用控制 IL-6 受體信號(hào)傳導(dǎo)。

CD37可以介導(dǎo)α4β1整合素的聚集,隨后激活 PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞存活。然而,CD37也可以與 SHP1、LYN、SYK和PI3Kγ形成復(fù)合物,導(dǎo)致AKT 失活,并募集SOCS3,限制IL6/STAT3 循環(huán)。
 


圖3 CD37在B細(xì)胞中的功能


CD37靶向藥研發(fā)現(xiàn)狀
目前CD37靶點(diǎn)已被開(kāi)發(fā)成單抗、雙抗、ADC及CAR-T細(xì)胞療法用于多種血液腫瘤的治療。總的來(lái)說(shuō),有關(guān)CD37靶點(diǎn)藥物的賽道較小,需要進(jìn)一步探索。
 


(來(lái)源于藥渡)

南模生物長(zhǎng)期致力于藥物靶點(diǎn)人源化等模型研究領(lǐng)域,自主研發(fā)了CD37人源化小鼠,為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。此外,南模生物還研發(fā)了CD37相關(guān)的基因敲除小鼠模型,以解決該基因的功能及機(jī)制研究需求,具體信息見(jiàn)下表:
 


hCD37小鼠表達(dá)驗(yàn)證


Fig1. Detection of hCD37 expression in hPBMC.

 


Fig2. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Blood in hCD37 KI mice.

 


Fig3. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in spleen in hCD37 KI mice.

 


Fig4. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Bone Morrow in hCD37 KI mice.

Reference:
[1] Caulier B,et al., CD37 is a safe chimeric antigen receptor target to treat acute myeloid leukemia. Cell Rep Med. 2024 Jun 18;5(6):101572.
[2] Golubovskaya V, et al., Novel CD37, Humanized CD37 and Bi-Specific Humanized CD37-CD19 CAR-T Cells Specifically Target Lymphoma. Cancers (Basel). 2021 Feb 26;13(5):981.
[3] Schwartz-Albiez R, et al., The B cell-associated CD37 antigen (gp40-52). Structure and subcellular expression of an extensively glycosylated glycoprotein. J Immunol. 1988 Feb 1;140(3):905-14.
[4] Scarfò I, et al., Anti-CD37 chimeric antigen receptor T cells are active against B- and T-cell lymphomas. Blood. 2018 Oct 4;132(14):1495-1506.
[5] Bobrowicz M, Kubacz M, Slusarczyk A, Winiarska M. CD37 in B Cell Derived Tumors-More than Just a Docking Point for Monoclonal Antibodies. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9531.

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