Fig.1 Generation and characterization of Myh11-RSR-CreER and Myh11-CrexER mice.

TGF-β信號通路對組織穩(wěn)態(tài)和疾病至關(guān)重要，在主動脈壁的結(jié)構(gòu)完整性和功能調(diào)控中也發(fā)揮的關(guān)鍵作用，影響著在動脈瘤發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用的細胞行為，被認為是導(dǎo)致SHF衍生細胞易患血管病變的原因之一。為了探究TGF-β信號通路在不同發(fā)育起源SMCs相關(guān)主動脈疾病中的作用，研究者們分別用SHF-SMC-CreER工具在第二心場起源的SMCs中敲除Tgfbr2基因。與對照組小鼠相比，實驗組小鼠升主動脈壁的穩(wěn)態(tài)被破壞，動脈瘤的形成加快。這些數(shù)據(jù)表明，SHF（第二心場）來源的平滑肌細胞（SMCs）中TGF-β信號通路對升主動脈瘤具有保護作用。

Smad4是TGF-β信號通路的核心調(diào)節(jié)器，SMAD蛋白作為下游效應(yīng)分子，能夠?qū)�TGF-β信號傳遞至細胞核，調(diào)控目標基因的表達。使用CNC-SMC-Cre的遺傳靶向工具特異性的在心臟神經(jīng)嵴起源的SMCs中敲除Smad4基因后，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的實驗組小鼠中都觀察到主動脈瘤的表型。研究人員又通過單細胞測序技術(shù)對Smad4-CNC-SMC^KO小鼠和Smad4-CNC-SMC^Ctrl對照組小鼠的主動脈弓和降主動脈分別進行了無偏差的轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)Smad4-CNC-SMC^KO組小鼠的主動脈弓（AA）組與其他三個對照組之間存在明顯的細胞群體差異。研究者們在Smad4-CNC-SMC^KO的AA實驗組中觀察到一群獨特的調(diào)節(jié)型SMCs群，出現(xiàn)典型SMCs標記物的表達降低，同未成熟標記物的表達增加。這些結(jié)果表明，主動脈弓中Smad4基因的敲除會導(dǎo)致SMCs向調(diào)節(jié)型細胞轉(zhuǎn)變，使其典型SMC表型減少，并呈現(xiàn)纖維肌細胞特征，可能與主動脈弓的病理變化密切相
關(guān)。
 

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Fig.2 Genetation of origin-dependent SMC genetic tools using intersectional genetics.

隨著單細胞RNA測序技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合本文所述的交叉遺傳學(xué)策略，可通過特異性標記物進一步研究異質(zhì)性細胞群體的功能，從而深化對復(fù)雜細胞群體的理解。本研究開發(fā)的雙重組酶介導(dǎo)交叉遺傳學(xué)方法，實現(xiàn)了對不同發(fā)育來源SMC的譜系追蹤和基因操作的精準靶向。該遺傳學(xué)系統(tǒng)不僅提高了實驗結(jié)果的準確性，還大幅降低了干擾數(shù)據(jù)解讀的混雜變量風(fēng)險。這一精密的遺傳學(xué)策略將加速靶向治療的研發(fā)進程，有望推動主動脈疾病診療技術(shù)的革新。

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