根據(jù)上下運動神經(jīng)元（UMN&LMN）不同的功能障礙類型，對ALS亞型和FTD的發(fā)展階段進(jìn)行劃分^[3]

TDP-43蛋白失調(diào)導(dǎo)致運動神經(jīng)元（MN）功能障礙和神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）破壞的潛在機制^[5]

TDP-43靶向治療
與其他神經(jīng)退行性疾病的治療現(xiàn)狀相似，ALS的藥物研發(fā)面臨著重大挑戰(zhàn)。目前，研究的重點之一是針對TARDBP基因或TDP-43蛋白，但尚未有針對TDP-43的療法能成功減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。TDP-43蛋白靶向治療主要采取兩種策略：一是抑制TDP-43蛋白聚集體的形成或清除已形成的聚集體，二是誘導(dǎo)病理性TDP-43的降解。此外，還有一些相關(guān)策略，如應(yīng)激顆粒（SG）動力學(xué)調(diào)節(jié)、激活自噬、TDP-43蛋白核胞質(zhì)穿梭調(diào)控、RNA代謝修復(fù)以及異常剪接事件糾正等^[6-8]。而新興的研究方向則包括利用小核酸藥物糾正TARDBP基因的致病突變，通過AAV載體遞送正確的TARDBP基因拷貝，以及利用CRISPR等技術(shù)進(jìn)行基因治療^[9-11]。
 

已進(jìn)入臨床階段的TDP-43靶向ALS療法^[6]

在進(jìn)行臨床試驗之前，每種治療方法都需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前動物評估，且不同的治療方法需要使用不同類型的動物模型。在TDP-43蛋白病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）研究領(lǐng)域，賽業(yè)生物可提供多種轉(zhuǎn)基因、過表達(dá)或點突變的疾病模型，以滿足抗體、小分子和多肽等傳統(tǒng)藥物的研發(fā)評估需求。賽業(yè)生物已成功開發(fā)出小鼠Tardbp基因人源化的B6-hTARDBP小鼠模型（產(chǎn)品編號：C001418），此模型可用于構(gòu)建熱門致病點突變的人源化模型，以適應(yīng)CRISPR、ASO、siRNA和miRNA等新興療法的研究需求。以下是該模型的詳細(xì)信息。

B6-hTARDBP小鼠成功表達(dá)人源TARDBP基因
RT-qPCR檢測結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，B6-hTARDBP小鼠成功表達(dá)人源TARDBP基因且不表達(dá)小鼠Tardbp基因。
 

野生型小鼠（WT）和B6-hTARDBP小鼠（hTARDBP）體內(nèi)基因表達(dá)的檢測

B6-hTARDBP小鼠大腦成功表達(dá)人源TDP-43蛋白
Western Blot檢測結(jié)果表明，B6-hTARDBP小鼠腦部存在顯著的人源TDP-43蛋白表達(dá)。其表達(dá)水平與在神經(jīng)系統(tǒng)中過表達(dá)TARDBP*A315T突變基因的Tg(TARDBP*A315T)轉(zhuǎn)基因小鼠相近。
 

大腦組織中人源TDP-43蛋白（hTDP-43）表達(dá)的檢測

B6-hTARDBP小鼠脊髓廣泛分布著人源TDP-43蛋白
免疫組化（IHC）檢測結(jié)果顯示，野生型（WT）小鼠的脊髓不表達(dá)人源TDP-43蛋白，而在B6-hTARDBP小鼠和Tg(TARDBP*A315T)小鼠的脊髓中，可以檢測到人源TDP-43蛋白的顯著表達(dá)及廣泛分布。
 

脊髓組織中人源TDP-43蛋白的表達(dá)和分布檢測

總  結(jié)
B6-hTARDBP小鼠模型（產(chǎn)品編號：C001418）能夠有效地表達(dá)人源TARDBP基因，而不表達(dá)小鼠內(nèi)源性Tardbp基因。在其腦部和脊髓中，都有顯著的人源TDP-43蛋白表達(dá)，其表達(dá)水平和分布情況與經(jīng)典的轉(zhuǎn)基因模型相似。因此，B6-hTARDBP小鼠模型可用于研究肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）等TDP-43蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。

此外，賽業(yè)生物基于自主研發(fā)的TurboKnockout融合BAC重組的技術(shù)創(chuàng)新，可以提供基于該模型構(gòu)建的熱門點突變疾病模型，并可根據(jù)不同點突變提供定制服務(wù)，以滿足廣大研發(fā)人員對ALS和FTD疾病藥物篩選和藥效學(xué)等實驗的需求。

神經(jīng)肌肉疾病研究模型推薦：

參考文獻(xiàn)：
[1] Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z, van den Berg LH. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2017 Oct 5;3:17071.
[2] Gregory, J.M., Fagegaltier, D., Phatnani, H. et al. Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Curr Genet Med Rep 8, 121–131 (2020).
[3] Feldman EL, Goutman SA, Petri S, Mazzini L, Savelieff MG, Shaw PJ, Sobue G. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2022 Oct 15;400(10360):1363-1380.
[4] Suk TR, Rousseaux MWC. The role of TDP-43 mislocalization in amyotrophic lateral sclerosis. Mol Neurodegener. 2020 Aug 15;15(1):45.
[5] Lépine S, Castellanos-Montiel MJ, Durcan TM. TDP-43 dysregulation and neuromuscular junction disruption in amyotrophic lateral sclerosis. Transl Neurodegener. 2022 Dec 27;11(1):56.
[6] Hayes LR, Kalab P. Emerging Therapies and Novel Targets for TDP-43 Proteinopathy in ALS/FTD. Neurotherapeutics. 2022 Jul;19(4):1061-1084.
[7] Francois-Moutal L, Scott DD, Khanna M. Direct targeting of TDP-43, from small molecules to biologics: the therapeutic landscape. RSC Chem Biol. 2021 Jun 21;2(4):1158-1166.
[8] Buratti E. Targeting TDP-43 proteinopathy with drugs and drug-like small molecules. Br J Pharmacol. 2021 Mar;178(6):1298-1315.
[9] ALS News Today. (n.d.). ALS Gene Therapy SOL-257 Targeting TDP-43 Shows Promise in Mouse Model. Retrieved from https://alsnewstoday.com/news/als-gene-therapy-sol-257-targeting-tdp-43-shows-promise-mouse-model/
[10]  ALS News Today. (n.d.). Vectory Raises Millions to Advance ALS Antibody Therapy TDP-43. Retrieved from https://alsnewstoday.com/news/vectory-raises-millions-advance-als-antibody-therapy-tdp-43
[11]  ALS News Today. (n.d.). Takeda Acquires License for ALS Therapy Aimed at Toxic TDP-43. Retrieved from https://alsnewstoday.com/news/takeda-acquires-license-als-therapy-aimed-toxic-tdp-43/