在生活中，人們對發育障礙的理解更多地集中在自閉癥、多動癥、唐氏綜合癥和智力障礙等精神或智力發育類疾病上，前幾期我們也為大家分享了癲癇、KRS、ID等神經系統疾病及相關小鼠研究模型。

但其實，我們一直忽略了一些與機體發育有關的重要疾病——機體發育障礙。機體發育障礙是指個體在胚胎、嬰兒或兒童時期發育過程中，由于遺傳因素、環境因素或兩者的相互作用，導致機體結構或功能異常。這種障礙可以涉及各個器官系統，包括神經系統、心血管系統、呼吸系統、消化系統、泌尿系統和生殖系統等。

其中，對于罕見的機體發育障礙疾病受到的關注和相關的研究就更少了。2014年一項名為“解讀發育障礙（Deciphering Developmental Disorders, DDD）”的研究調查顯示，在英國有大量未被診斷的嚴重發育障礙的兒童在亟需臨床上的診斷和進一步的治療。
 

經臨床確認的患有各種嚴重未診斷發育障礙的兒童^[1]

本期【每周一鼠】欄目就為大家講解幾種罕見的骨骼發育類疾病和相關的動物模型，快來學習了解一下~
 

骨畸形性發育不良（DTD）

骨畸形性發育不良（Diastrophic dysplasia, DTD）是一種罕見的隱性軟骨發育不良疾病，由編碼硫酸鹽/氯化物轉運蛋白的SLC26A2基因突變引起^[2]。DTD的癥狀可見于出生前，包括四肢短小、上顎裂、耳畸形、手指腳趾異常、脊柱畸形、關節攣縮、關節活動性減少以及骨關節炎等。部分DTD患兒會在出生后的前幾個月內因呼吸功能不全死亡，但很多DTD患兒仍可活到成人期，但運動和生存存在很大的限制。

SLC26A2蛋白為軟骨和骨骼發育所需，如果SLC26A2蛋白的功能失常，軟骨和骨骼的發育就會受損^[2]。在小鼠中，SLC26A2基因的敲除或條件性敲除會導致軟骨和峽部發育不良、背椎骨體積減少和年齡依賴性骨質流失等骨骼表型，部分模型還存在牙上顎后縮、上門齒小和上磨牙發育不全的齒部表型^[3-5]。
 

Slc26a2基因缺失小鼠呈現出1B型軟骨發育不全和2型骨質疏松癥的表型^[5]
 

額骨骺發育不良（FMD）

額骨骺發育不良（Frontometaphyseal dysplasia, FMD）是一種遺傳性疾病，表現為骨骼和其他器官發育的異常。FMD屬于耳-腭-指譜系障礙（Otopalatodigital spectrum disorder, OPDSD）的一種，OPDSD是一類與耳朵、膝蓋和身材矮小之間的多個特征相關的罕見的遺傳性疾病。FMD與其他OPDSD的區別在于關節畸形限制關節的運動，并存在弓形四肢、脊柱側彎和手指異常。除了骨骼異常外，FMD患者還可能存在輸尿管阻塞、心臟缺陷或支氣管的收縮障礙等疾病表型。FMD有三種類型，其中1型和2型分別由FLNA基因和MAP3K7基因的突變引起^[6]。

Filamin A（FLNA）是一種高分子量的細胞骨架蛋白，對細胞運動很重要。FLNA基因純合敲除的小鼠在胚胎期死亡并伴隨著嚴重的心臟結構缺陷，包括心室、心房和流出道，以及廣泛的血管發育異常^[7]，并存在大腦體積減少和神經祖細胞數量的下降^[8]。雖然Flna純合敲除小鼠致死，但由于FLNA的重要作用，Flna條件性小鼠敲除被廣泛用于各項研究，如血小板功能、巨噬細胞吞噬、動脈粥樣硬化和心肌重塑等^[8-12]。
 

Flna缺失小鼠（K/y）胚胎呈現心臟結構紊亂和血管缺陷表型^[7]

MAP3K7基因是另一個FMD致病基因，該基因編碼的轉化生長因子β激活的激酶1（TAK1）調節參與免疫反應、細胞死亡和癌變等過程的多個重要下游效應因子。MAP3K7也是在人類某些疾病和癌癥中常見的突變基因。

在小鼠中，Map3k7基因敲除或組織特異性缺失會促進肝臟纖維化、敗血癥休克、肝細胞癌和胰腺腫瘤等疾病的發生和進展^[13-14]。此外，角質細胞Map3k7特異性敲除的小鼠生長期發育明顯遲緩^[15]，破骨細胞Map3k7特異性敲除的小鼠出現由破骨細胞數量減少導致的嚴重的骨質疏松癥表型^[16]，心臟Map3k7特異性敲除的小鼠出現自發的細胞凋亡和壞死、心臟不良重塑和心力衰竭^[17]。
 

破骨細胞Map3k7條件性敲除小鼠（Map3k7^flox/kdCtsk^Cre/+）顯示出嚴重的骨質疏松癥表型^[16]
 

骺端發育不良（ED）

骺端發育不良（Epiphyseal dysplasia, ED）是一種影響長骨末端（即骺端）的疾病，這種疾病源自軟骨寡聚基質蛋白異常，它在軟骨中積聚并導致過早破壞，可能導致早期關節炎。骺端發育不良病有兩種類型，可以通過遺傳模式來區分，其共同的癥狀包括關節疼痛、早發性關節炎和搖擺步態，大多數患者可在兒童時期被診斷。

MMP13基因編碼的基質金屬蛋白酶13（Matrix metalloproteinase 13, MMP13）在骨骼發育和再生過程中發揮重要作用。MMP13參與調節骨基質的降解和重建，從而維持正常的骨骼生長。突變或異常表達的MMP13基因會導致骨骼發育不良，如骨骺發育異常。Mmp13基因敲除的小鼠在生長板軟骨中表現出嚴重的缺陷，包括內源性骨化、主骨化中心形成和血管化的延遲以及顯著的間質膠原積累。軟骨生長的表型在成年小鼠中仍然存在，完美模仿了人類遺傳性軟骨發育不全中觀察到的缺陷^[18]。

Mmp13-KO小鼠肢體生長板異常和骨化的延遲的表型^[18]

Schmid型干骺端軟骨發育不良（SMCD）是最常見和最不嚴重的干骺端軟骨發育不良類型，由COL10A1基因突變引起。該基因編碼的Ⅹ型膠原蛋白是一種在骨骼發育過程中特異性表達的膠原蛋白，主要存在于骨骼的骺板區域，參與調節骨骼的縱向生長。

COL10A1基因突變或異常表達會導致Ⅹ型膠原蛋白的結構或功能異常，進而影響骨骼發育，導致骨骺端發育不良病。缺乏膠原蛋白X的小鼠表現出異常的骨小梁骨結構并發展成內翻髖，這是人類Schmid骨骺發育不全中常見的表型變化。此外，突變還導致生長板靜止區和關節軟骨厚度減少、骨含量改變和生長板軟骨中基質成分異常以及軟骨內層骨化受損和肥厚區紊亂等表型^[19]。
 

COL10A1-KO小鼠（-/-）的小梁形態和組織發生病變^[19]

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[1] Wright C F, Fitzgerald T W, Jones W D, et al. Genetic diagnosis of developmental disorders in the DDD study: a scalable analysis of genome-wide research data[J]. The Lancet, 2015, 385(9975): 1305-1314.

[2] Unger S, Superti-Furga A. Diastrophic Dysplasia Synonym: Diastrophic Dwarfism, SLC26A2-Related Diastrophic Dysplasia[J].

[3] Zheng C, Lin X, Liu H, et al. Phenotypic characterization of Slc26a2 mutant mice reveals a multifactorial etiology of spondylolysis[J]. The FASEB Journal, 2020, 34(1): 720-734.

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