帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，而有一種早發型帕金森病則往往容易被漏診或誤診。與之相關的ATP13A2是一種ATP跨膜蛋白，該基因上的致病突變會導致早發型帕金森病(EOPD)和Kufor-Rakeb綜合征(KRS)。患者會在青少年時期出現認知障礙、運動能力下降和腦萎縮等癥狀。

賽業生物《每周一鼠》，每周五更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是ATP13A2基因敲除小鼠。

ATP13A2基因簡介
人ATP13A2（PARK9）編碼1180個氨基酸，屬于跨膜p5型ATP酶家族，P型ATP酶是一個大的蛋白質家族，存在于原核生物和真核生物中。其在體內表達廣泛，而且高度表達在大腦中。正常ATP13A2定位于溶酶體、內小體和多泡體，并參與多種陽離子（如錳離子、鋅離子等）的跨膜轉運，還可以抑制α-synuclein毒性，保護細胞免受錳的毒害。
 

圖1. ATP13A2基因相關信息

在ATP13A2上的許多突變都會導致早發性帕金森病。目前研究比較多的是第24號外顯子（c.G2629A），其純合子突變會導致蛋白（p.G877R）錯義突變；另外還有F182L、G877R和G504R等，其中對G877R和G504R的研究比較多。

圖2. ATP13A2基因上臨床突變的

ATP13A2相關疾病介紹
Kufor-Rakeb綜合征（KRS）作為左旋多巴反應性帕金森病，是一種早發性帕金森病，也是一種罕見的常染色體隱性遺傳的神經系統疾病。其特點是青少年期常染色體隱性黑質紋狀體蒼白球椎體神經變性。KRS具有帕金森病的臨床特征以及痙攣、核上性視上性麻痹和認知能力下降。患者平均發病年齡為11±1，且表現出運動緩慢、笨拙、平衡障礙、語言不清和垂直凝視受限或麻痹等錐體外系受累的跡象，以及彌漫性腦和小腦萎縮。部分患者會發生全身性強直性陣攣性癲癇。

ATP13A2在人腦中普遍表達，但在不同腦區上，黑質區表達最強。在帕金森患者黑質多巴胺能神經元中發現ATP13A2基因mRNA水平較正常對照著約高10倍。

圖3. ATP13A2基因異常引起的相關疾病

ATP13A2基因敲除小鼠
相關小鼠模型有9種，且有些模型的構建方式是重復的，具體信息可以從RDDC官網中獲取（https://rddc.tsinghua-gd.org/search?type=model&query=ATP13A2）

在該模型中，研究人員首先使用在鼠的外顯子3和4之間插入篩選元件，并在外顯子2和3兩側插入loxp序列，構建出flox小鼠后再和Cre小鼠互配刪去第二、三號外顯子，刪去之后會在4號外顯子的位置發出提前終止信號。
 

圖4. ATP13A2敲除小鼠的構建策略^[3]

研究人員發現ATP13A2的缺失會導致特定蛋白的運輸缺陷，并且該蛋白缺失的小鼠會出現與年齡相關的運動功能障礙，還會出現一些神經病理學變化，包括神經膠質增生、泛素化蛋白聚集體的累積、脂褐質沉積和內溶酶體異常的表型。

小鼠ATP13A2功能喪失所導致的帕金森表型具有重要臨床意義，對該基因的深入研究有助于探討該基因導致的帕金森的分子機制，同時亦可用于疾病治療新方法的研究。

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