“抑郁癥不是簡單的壞心情”

——前段時間，圍繞抑郁癥的疾病防治議題登上熱搜，其中提到了1種特殊的抑郁癥，即微笑型抑郁，這類患者即使在日常生活中會對外表現(xiàn)出禮節(jié)性微笑，內(nèi)心并不能感受到真正的快樂和喜悅。盡管微笑只是他們的面具，抑郁癥卻也不該是被調(diào)侃的“網(wǎng)抑云”。
 

圖1 抑郁癥議題下的熱門微博

圖2 抑郁癥的造模方式^[6]

Part 1 應激造模
研究表明，急性或慢性壓力應激會導致抑郁癥等精神疾病^[5]。具體造模方法包括對嚙齒動物施加不可控制及不可預測的壓力源，可分為急性和慢性應激抑郁模型。

1、習得性無助（Learned Helplessness, LH）模型
造模方法：讓實驗動物暴露于不可避免的足部電擊環(huán)境中，持續(xù)一段時間之后，動物最終無法學會避免電擊，將這種行為稱為習得性無助。

特點：可觀察到類似抑郁的行為，如體重減輕、運動活動改變、睡眠障礙、動機行為減少和快感缺乏等。但尚未證實習得性無助癥狀是否為抑郁癥患者所特有，因此該模型目前常用于進行抗抑郁藥物的初步篩選。

2、慢性社交挫�。–hronic Social Defeat）模型
造模方法：將實驗動物多次暴露于具有攻擊性的常駐小鼠（如ICR小鼠）籠中，長期承受一定的身體和心理壓力，易感模型動物由于多次被攻擊壓迫而表現(xiàn)出斗爭消極狀態(tài)以及情緒低落的現(xiàn)象，對應于社交回避和快感缺乏等抑郁樣行為。

特點：需要使用大量的動物，造成實驗設施及人力資源的消耗；并且由于雌性動物攻擊力較低而較難實現(xiàn)社會挫敗，因此該模型僅適用于雄性嚙齒動物。

3、慢性束縛應激（Chronic Restraint Stress）模型
造模方法：將動物放入束縛管中無法移動（保證通風使其可正常呼吸），每天2~8小時，持續(xù)14~21天。

特點：造模成功后動物可表現(xiàn)出社交互動減少、快感缺乏和空間學習記憶受損等抑郁樣表型。該模型制備方法簡單，與人類抑郁癥相似程度高，但其缺點為動物易對反復出現(xiàn)的束縛應激產(chǎn)生適應性，導致抑郁樣癥狀難以維持。

4、慢性不可預測性溫和刺激（Chronic Unpredictable Mild Stress）模型
由于單一的重復刺激易引發(fā)動物產(chǎn)生適應性反應，而使用慢性不可預測性溫和刺激模型則可以避免這種情況，使動物產(chǎn)生長期有效的抑郁樣情緒。

造模方法：動列不可預測的溫和刺激，包括晝夜節(jié)律變化、籠子傾斜、社會壓力、冷熱刺激、束縛、懸尾等其他類似的應激源。

特點：可誘導動物表現(xiàn)出持續(xù)的抑郁狀態(tài)，較好地模擬出人類在社會環(huán)境中長期受到各種低水平刺激所引起的反應，與人類抑郁癥吻合程度高。

因此，該模型被認為是目前最經(jīng)典的抑郁癥動物模型，但其缺點在于造模耗時長、工作量大。

Part 2 手術造模——嗅球切除術
嗅球切除術（Olfactory bulbectomy, OBX）是最常用的手術造模方法，該手術依賴于嚙齒動物雙側嗅球的手術消融。造模兩周后，動物可出現(xiàn)快感缺乏、行為改變、睡眠周期中斷和體重減輕等，類似于抑郁癥患者表現(xiàn)出的癥狀。

該模型穩(wěn)定性好，但缺點在于這種造模方式是由嗅球皮層損傷產(chǎn)生的，僅能模仿一定數(shù)量的抑郁癥患者；并且造模中動物死亡率較高。

Part 3 藥物造模
1、皮質(zhì)酮給藥
慢性皮質(zhì)酮給藥可通過皮下注射或通過飲用水直接飼喂，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月后，嚙齒動物可出現(xiàn)絕望行為及快感缺失，以及學習記憶受損和焦慮樣行為等。

該模型具有簡單易行、周期短等優(yōu)點，但存在一定的副作用。

2、利血平給藥
利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，通過靜脈注射給藥可使動物出現(xiàn)抑郁樣表型。

該模型造模時間短（在靜脈注射1h后即可出現(xiàn)抑郁樣行為），且操作簡單。然而，利血平給藥可產(chǎn)生類似于帕金森疾病中的運動障礙、體溫過低等癥狀，死亡率較高。

Part 4 基因造模
基于抑郁癥的單胺假說、BDNF的作用及參與HPA軸調(diào)控的基因，目前已經(jīng)建立起相應的轉基因動物模型，來靶向「血清素能系統(tǒng)」、「去甲腎上腺素能系統(tǒng)」以及「HPA軸調(diào)控系統(tǒng)」相關的基因。

1、基于血清素（5-hydroxytryptophan, 5-HT）系統(tǒng)的基因模型
5-HT藥物通常用于治療抑郁癥，因此大多數(shù)抑郁癥的遺傳模型都是基于5-HT操縱系統(tǒng)。

Tph1/Tph2：色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase, TPH）是5-HT合成步驟中的限速酶，其兩種亞型TPH1和TPH2參與催化血清素能系統(tǒng)。對于Tph2^-/-小鼠，其在懸尾實驗中的不動時間增加，表明該動物模型出現(xiàn)絕望行為的抑郁樣表型，并且有較高的焦慮水平。此外，Tph1/Tph2雙敲除小鼠模型也表現(xiàn)出相應的抑郁樣行為。

Vmat1/Vmat2：囊泡單胺轉運蛋白（Vmat）由兩種蛋白質(zhì)組成：Vmat1和Vmat2，Vmat1富含嗜鉻蛋白，而Vmat2主要在單胺能神經(jīng)元中表達。純合的Vmat2^-/-小鼠出現(xiàn)致死現(xiàn)象，而Vmat2^+/-小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁樣表型，如絕望行為及快感缺乏反應等，但并未觀察到焦慮樣行為。

2、基于BDNF的基因模型
BDNF是抑郁癥研究最多的基因。但缺失BDNF的純合子遺傳模型小鼠不可存活，而雜合BDNF KO小鼠的表型與正常動物相比并無差異。

3、基于HPA軸的基因模型
基于HPA軸改變相關基因的遺傳操作也為探索抑郁癥相應的分子基礎提供了很好的機會。其中，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（Corticotropin-releasing factor, CRF）在小鼠中的過表達導致焦慮樣行為增加，但不會導致抑郁樣行為。而純合CRF敲除小鼠與對照同窩小鼠相比，沒有表現(xiàn)出行為異常。

總結來說，抑郁癥是一種由多個基因以及環(huán)境因素共同作用的多因素疾病，因此，單基因缺失或過表達不能與所有抑郁核心癥狀重疊；并且這類基因模型花費成本較高，臨床應用受限。

03 賽業(yè)小鼠推薦
針對抑郁癥類精神疾病，賽業(yè)生物可以通過行為學方法實現(xiàn)急性應激模型的建立，以及其他一系列慢性抑郁模型；同時，對應與抑郁癥疾病相關的多個基因，如Bdnf、Comt、Gnb3、Htr1a、Htr1b、Htr2a、Htr2c、Maoa、Slc6a2、Slc6a3、Slc6a4、Tph1等^[7]，“找小鼠，上紅鼠”小鼠資源庫也能為科研人員提供KO/CKO品系，只需輸入基因名稱即可快速查詢品系狀態(tài)與基因信息，其中還附帶了全新升級的基因敲除技術方案（由大型AI生物信息數(shù)據(jù)庫RDDC提供支持）。此外，賽業(yè)也能通過完善的行為學方法對大小鼠的多種抑郁表型進行檢測，如糖水偏好、懸尾、強迫游泳等。期待與你一同探討疾病研究與藥物開發(fā)。
 

直達小鼠資源庫
 

圖3 抑郁癥模型相關基因的KO/CKO品系^[7]