X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等代謝罕見病相關(guān)病因、癥狀及小鼠模型

瀏覽次數(shù)：1121　發(fā)布日期：2023-2-13　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

上周，我們?yōu)榇蠹医榻B了罕見病的基本知識，本期，我們將聚焦代謝罕見病，代謝罕見病是指由于代謝過程中的某些缺陷或異常導(dǎo)致的疾病。這些疾病通常是由遺傳因素導(dǎo)致的，并且影響了身體的代謝過程，如蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的代謝。代謝罕見病可導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題，包括肌肉萎縮、肝臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。

接下來我們將為大家介紹幾種代謝罕見病的相關(guān)病因、癥狀以及小鼠模型。

01 X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）
X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)代謝罕見病，由ABCD1過氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)體功能喪失導(dǎo)致，特征為進(jìn)行性中樞性脫髓鞘、腎上腺功能不全和飽和超長鏈脂肪酸積累。X-ALD患者會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、視力下降、聽力下降等癥狀，迄今尚無有效的藥物療法，治療僅限于骨髓移植和造血干細(xì)胞基因治療，但治療效果不穩(wěn)定。Pujol等人通過敲除Abcd1基因構(gòu)建了ALD模型，該類小鼠表現(xiàn)出脊髓皮質(zhì)脊髓束的遲發(fā)性軸突變性和小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，與人類ALD相似^[6]。Abcd2基因的產(chǎn)物與ABCD1具有相似的生理功能，攜帶Abcd1和Abcd2雙重缺失的突變體具有更早、更嚴(yán)重的軸突退行性表型，是極具運(yùn)用前景的臨床前模型^[7]。在Abcd1^-/-、Abcd2^-/-和Abcd1^-/-、Abcd2^-/-小鼠模型上開展研究的多款A(yù)LD藥物，均進(jìn)入了II/III期臨床試驗(yàn)，并已有兩款藥物成功獲FDA批準(zhǔn)^[7-9]。

圖1 Abcd1^-/-小鼠用于ALD藥物臨床前研究^[7]

02 原發(fā)性高草酸尿癥（PH）
原發(fā)性高草酸尿癥（PH）是遺傳性乙醛酸代謝障礙性疾病的統(tǒng)稱，由AGXT基因突變引起的PH1是最常見和最嚴(yán)重的一種，PH2和PH3則分別由GRHPR和HOGA1基因突變引起。PH患者表現(xiàn)為多器官草酸沉積、反復(fù)腎結(jié)石發(fā)作和慢性腎功能衰竭，最終導(dǎo)致終末期腎病。肝腎聯(lián)合移植是目前唯一的治愈方法，但存在顯著病死率以及供體器官短缺和終生免疫抑制治療等問題。基于Agxt/Grhpr/Hoga1基因敲除的小鼠模型在PH研究中起著重要的作用，通過敲除Agxt構(gòu)建的小鼠模型可重現(xiàn)PH1的主要臨床特征，在Agxt^-/-小鼠模型上進(jìn)行測試的多項(xiàng)基于腺相關(guān)病毒載體（AAV）、小干擾RNA（siRNA）和CRISPR-Cas9的基因療法已獲批或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)^[10-12]。同時(shí)，通過敲除Grhpr構(gòu)建的PH2小鼠模型也被用于檢驗(yàn)siRNA抑制肝乳酸脫氫酶治療PH的潛力，并已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段^[13]。此外，由國際基因敲除小鼠聯(lián)盟構(gòu)建的Hoga1缺失PH3小鼠模型也被用于研究小鼠和人類乙醛酸酯代謝的差異^[14]。

圖2 利用Agxt敲除小鼠開展的siRNA療法研究

03 氨基酸尿癥（Aminoaciduria）

氨基酸尿癥是以尿中排出過多氨基酸為特征的代謝疾病，其主要由酶缺陷使氨基酸分解代謝阻滯，或氨基酸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致。負(fù)責(zé)膜上氨基酸吸收和運(yùn)輸?shù)娜苜|(zhì)載體（SLC）缺陷是罕見氨基酸尿癥的致病因素之一。溶尿蛋白不耐受（LPI）是罕見氨基酸尿癥的一種，由編碼y⁺LAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的SLC7A7突變引起的陽離子氨基酸（CAA）轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷導(dǎo)致。Bodoy等人構(gòu)建的Slc7a7條件性敲除小鼠（Slc7a7^-/-）表現(xiàn)出類似于人類LPI的表型，包括CAA的吸收不良、低精氨酸血癥和高氨血癥^[15]。此外，攜帶Slc7a7和Slc3a2雙重功能缺失突變的小鼠同樣呈現(xiàn)陽離子氨基酸尿表型^[16]。

圖3 Slc7a7條件性敲除LPI模型的建模與表型

SLC16A10編碼的TAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和亞單位由SLC7A8編碼的LAT2/CD98hc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在體內(nèi)功能上緊密互作；Slc16a10^-/-小鼠在高蛋白飲食下出現(xiàn)芳香族氨基酸尿癥^[17]，Slc7a8^-/-小鼠表現(xiàn)為輕度的氨基酸尿癥^[18]，而Slc16a10^-/-、Slc7a8^-/-雙突小鼠在中性氨基酸的腎小管重吸收出現(xiàn)缺陷，其氨基酸尿癥表型進(jìn)一步加劇^[16]。

圖4 高蛋白飲食引起Slc16a10^−/−（tat1^−/−）小鼠的氨基酸尿癥

SLC3A1編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白rBAT和SLC7A9蛋白通過二硫橋連接形成胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體來參與胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，SLC3A1突變會(huì)導(dǎo)致A型胱氨酸尿癥，而SLC7A9突變導(dǎo)致B型胱氨酸尿癥。Slc3a1基因敲除小鼠表型與胱氨酸尿癥相似^[19]，同時(shí)Slc7a9缺失的小鼠模型也顯示出經(jīng)典B型胱氨酸尿中的結(jié)石表型，并出現(xiàn)胱氨酸結(jié)晶尿癥^[20]。

代謝罕見病