世界上有一種鳥是沒有腳的，它只能一直飛呀飛，飛得累了便在風中睡覺，這種鳥一輩子只能落地一次，那一次就是它死的時候。

世界上也有那么一群人，他們一旦開始“跳舞”，就會一直跳啊跳啊，直到死亡為他們的舞蹈按下停止鍵，他們就是亨廷頓癥患者。

認識亨廷頓癥
亨廷頓癥（Huntington’s disease, HD），又稱為“舞蹈癥”，1842年由Waters首次報道，1872年由美國醫師George Huntington系統描述而得名。亨廷頓癥是一種常染色體顯性遺傳的基底核和大腦皮質變性疾病，也是一種罕見且致命的進展性神經退行性疾病，臨床上以隱匿起病、舞蹈癥狀、認知障礙和精神行為異常為特征，隨著時間的推移，病情逐漸發展為走路、說話和吞咽受影響，且出現情緒波動、記憶認知障礙。

流行病學研究發現，全世界的亨廷頓癥患病率為2.7/100000，中國大概有3-4萬的患病群體，亨廷頓癥發病年齡從兒童期至79歲不等，20歲前診斷為此病的患者被稱為青年型亨廷頓癥，但其所占比例不足全部亨廷頓癥人數的10％。一般患者在中年發病，病情大約會持續發展10年到20年，并最終導致患者死亡。

致病基因層面的關鍵序列CAG
亨廷頓癥的致病基因是4號染色體上的HTT基因，HTT基因1號外顯子有一段CAG三核苷酸不穩定重復序列。正常人群中這一重復序列的長度為6-35個重復，如果超過40個重復序列，則會導致亨廷頓癥發病，出現不受控制的舞蹈癥狀，而如果在重復次數在36-39之間，一部分患者會發病，一些患者會繼續保持無癥狀狀態。
 

圖1 Htt基因敲除小鼠信息卡片

值得注意的是，亨廷頓舞蹈癥的發病時間與CAG重復序列的長度相關，CAG重復序列越長發病越早。攜帶約40個CAG重復序列的病人通常在40歲開始出現運動障礙，攜帶大于60個HTT CAG重復序列的病人通常在青少年時期發病。
 

圖2 CAG重復序列決定著亨廷頓舞蹈病發病時間

亨廷頓癥基因層面的致病因素已經清晰，但病理機制部分目前尚未有全面的清晰報道。比較獲得認可的理論是突變HTT蛋白在大腦內紋狀體發生聚集沉積，損傷紋狀體內的神經元，最終導致神經元凋亡、紋狀體萎縮。當HTT基因發生突變，突變體HTT的表達可以產生多種毒性變體，這些毒性變體可能在不同程度上促成亨廷頓癥的發病。

為神經藥物研發提速
作為罕見且致命的疾病，亨廷頓癥在主流治療方法上仍是傾向于控制疾病癥狀、改善患者的生活質量，從事相關工作的研究人員正在努力尋找合適藥物以達到徹底治愈的目的。當然，不僅僅是亨廷頓癥，包括阿爾茨海默癥、漸凍癥等神經退行性疾病的療法開發都依舊乏善可陳。

對此，賽業生物搭建了以神經退行性疾病為特色的神經疾病CRO服務平臺，可以為科研人員提供神經疾病模型構建、行為學分析、藥效評價分析等全流程服務。其中，平臺重點開發了一系列亨廷頓癥、阿爾茨海默癥、漸凍癥等神經退行性疾病的基因編輯和人源化小鼠模型，同時提供個性化定制服務，加速神經藥效學驗證實驗的開展。
 

參考文獻：
[1] Genetic Modifiers of Huntington's Disease GeM-HD Consortium. CAG Repeat Not Polyglutamine Length Determines Timing of Huntington's Disease Onset[J]. Cell, 2019, 178(4):887-900.e14.

[2] 陳韋潔, 葉民. 亨廷頓病的早期診治臨床研究進展[J]. 重慶醫科大學學報, 2019(4):3.