賽業生物《每周一鼠》欄目，每周更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的疾病小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Apoe基因敲除小鼠。

背景介紹

Apoe編碼載脂蛋白E，一種與脂質顆粒相關的蛋白質，負責運輸乳糜微粒。它其特定的肝臟和外周細胞受體結合，對富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代謝至關重要。ApoE是極低密度脂蛋白(VLDL) 和高密度脂蛋白(HDL) 的組成部分，參與膽固醇的運輸。和人的脂蛋白譜相反，小鼠體內HDL較高，而低密度脂蛋白（LDL）含量較低，其膽固醇主要存在于HDL中。該基因的突變會導致家族性脂蛋白血癥，或III型高血脂蛋白血癥(HLP III)。而動脈粥樣硬化和阿爾茨海默癥也與該基因的多態性密切相關。

Apoe基因敲除小鼠表型

純合Apoe敲除小鼠缺乏APOE蛋白，小鼠發育正常，但顯示總血漿膽固醇水平顯著增加和自發性動脈粥樣硬化病變。該模型可用于研究APOE在脂質代謝、動脈粥樣硬化和神經損傷中的作用，以及研究可改變動脈粥樣硬化過程的干預療法。

圖1. 在Apoe基因敲除小鼠中，外周APOE的缺乏導致脂蛋白顆粒的增加[1]

敲除ApoE基因后，膽固醇轉而主要分布于VLDL中，其攜帶的大量膽固醇無法被細胞表面脂蛋白受體結合后降解，發生蓄積導致動脈粥樣硬化。研究表明ApoE-/-小鼠可自發形成高膽固醇血癥（300-500 mg/dL），并在正常飲食條件下發生顯著的動脈粥樣硬化病變。而高脂肪/高膽固醇的致動脈粥樣硬化飲食會使血漿膽固醇水平升高超過1000 mg/dL，加速動脈粥樣硬化進程。ApoE-/-小鼠血漿中三酰甘油水平也比正常小鼠高68%，且不受年齡和性別影響，其高密度脂蛋白只有正常小鼠45%。此類小鼠的病變部位主要發生于主動脈根部、主動脈弓、無名動脈、主動脈分支及腎動脈分叉。正常飲食條件下，早期泡沫細胞病變可在10周內發生。15周后發展成動脈粥樣硬化病變。20周后演變成晚期纖維病變。高脂肪/高膽固醇飲食可加速這一致病過程，包括促進膽固醇結晶、壞死核心和鈣化的形成。

研究應用

1. 在接觸香煙煙霧和減少危害的背景下研究心血管和呼吸系統疾病

動脈粥樣硬化是一種慢性疾病，其中全身性炎癥是動脈內膜斑塊堆積的基礎。Apoe−/−小鼠的全身促炎狀態也使它們成為研究慢性阻塞性肺疾病的良好候選對象，其特征是肺部炎癥、氣道阻塞和肺氣腫，并與包括吸煙在內的心血管疾病有共同的危險因素。

圖2. 脂質失衡、內皮功能障礙和全身性炎癥一起決定了Apoe-/-小鼠（和人類）的動脈粥樣硬化以及肺部炎癥的發展。[3]

2. 研究對心血管功能的影響

動脈粥樣硬化小鼠模型和在小鼠體內進行血流動力學測量的技術的結合，可以用來研究高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化對心血管功能的影響。可用于研究一氧化氮、活性氧、衰老和飲食在心血管功能損害小鼠模型中的相互作用。

3. 動脈粥樣硬化過程的干預療法

營養干預研究：使用不同飲食（營養程度的不同程度缺失或增加）可導致斑塊形態的改變或者引起斑塊不穩定性。

藥理研究：已知的降低血脂的藥物都會影響Apoe-/-小鼠的動脈粥樣硬化病變面積，對動脈粥樣硬化作為炎癥性疾病的興趣也引起了Apoe-/-小鼠模型對抗炎藥物的動脈粥樣硬化研究。

利用Apoe敲除小鼠，我們可以對脂類代謝、神經系統及免疫系統中APOE作用的機理進行研究，也可以與很多疾病固有的模型小鼠進行雜交，尋找APOE與疾病固有的信號通路之間有著怎樣的相互作用關系。因此，在對疾病病理的探索和相應靶點的發現上，Apoe基因編輯小鼠都將成為研究者們手中不可或缺的利器。

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參考文獻：

1. Lane-Donovan C, Wong WM, Durakoglugil MS, Wasser CR, Jiang S, Xian X, Herz J. Genetic Restoration of Plasma ApoE Improves Cognition and Partially Restores Synaptic Defects in ApoE-Deficient Mice. J Neurosci. 2016 Sep 28;36(39):10141-50. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1054-16.2016. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27683909; PMCID: PMC5039258.

2. Plump AS, Smith JD, Hayek T, Aalto-Setälä K, Walsh A, Verstuyft JG, Rubin EM, Breslow JL. Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice created by homologous recombination in ES cells. Cell. 1992 Oct 16;71(2):343-53. doi: 10.1016/0092-8674(92)90362-g. PMID: 1423598.

3. Lo Sasso G, Schlage WK, Boué S, Veljkovic E, Peitsch MC, Hoeng J. The Apoe(-/-) mouse model: a suitable model to study cardiovascular and respiratory diseases in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction. J Transl Med. 2016 May 20;14(1):146. doi: 10.1186/s12967-016-0901-1. PMID: 27207171; PMCID: PMC4875735.

4. Vasquez EC, Peotta VA, Gava AL, Pereira TM, Meyrelles SS. Cardiac and vascular phenotypes in the apolipoprotein E-deficient mouse. J Biomed Sci. 2012 Feb 13;19(1):22. doi: 10.1186/1423-0127-19-22. PMID: 22330242; PMCID: PMC3306747.

5. Zhang SH, Reddick RL, Burkey B and Maeda N. Diet-induced atherosclerosis in mice heterozygous and homozygous for apolipoprotein E gene disruption. J Clin Invest 1994; 94: 937-945.

6. Jawień J, Nastałek P and Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis. J Physiol Pharmacol 2004; 55: 503-517.