先天免疫是宿主抵御微生物感染的第一道重要防線，宿主代謝障礙如何影響抗病毒先天免疫是一個有待研究的有趣問題。越來越多的證據表明，膽固醇和葡萄糖代謝網絡與先天免疫激活共同調控以控制病毒感染。但是，在很大程度上還未知其他宿主代謝活動（例如氨基酸代謝）是否以及如何參與抗病毒先天免疫。

絲氨酸代謝促進腫瘤的發生并調節免疫細胞的功能，但是它是否也有助于抗病毒的先天免疫尚不清楚。近期，天津醫科大學基礎醫學院免疫學系余秋景教授課題組和藥理學系王霆教授課題組合作在Cell Metabolism上發表了題為“Serine Metabolism Antagonizes Antiviral Innate Immunity by Preventing ATP6V0d2-mediated YAP Lysosomal Degradation”的文章，發現了PHGDH和關鍵的免疫代謝物絲氨酸在削弱抗病毒先天免疫中的關鍵作用及機制，并提出調控絲氨酸代謝可作為一種潛在的抗病毒療法。

絲氨酸可以從頭合成或從微環境吸收。在從頭合成過程中，糖酵解的3-PG最終可以通過一系列酶促反應轉化為絲氨酸，其第一步是由磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）催化。為了研究PHGDH是否在抗病毒先天免疫中起作用，研究人員委托賽業生物構建了Phgdhfl/flLyz2-Cre+小鼠，這些小鼠通過髓樣細胞特異性基因Lyz2（Lyz2-Cre）表達的Cre重組酶，在髓樣細胞中特異性地缺失了loxP側翼的Phgdh等位基因。此外，他們還利用小干擾RNA（siRNA）敲低RAW264.7細胞中的PHGDH、在HEK293T細胞中過表達PHGDH，感染病毒后IFNB1mRNA水平變化均說明，PHGDH在各種細胞類型中均負調控RNA或DNA病毒誘導的IFN-b信號傳導。

為了探索PHGDH介導的抑制IFN-b產生的機制，研究人員采用螢光素酶報告基因，發現PHGDH的缺乏促進了DNA病毒、RNA病毒、TLR3和TLR4介導的IFN-b的產生，而且所有這些都涉及到聚集在TBK1節點上的信號通路，然后，他們檢查了Ser172處TBK1的磷酸化以及Ser396處的關鍵轉錄因子IRF3的磷酸化，發現PHGDH通過抑制TBK1-IRF3軸來抑制IFN-b的產生。

絲氨酸衍生的一碳代謝支持癌癥和T細胞增殖的核苷酸合成。此外，絲氨酸可提供一碳代謝，通過巨噬細胞中谷胱甘肽（GSH）合成或S-腺苷甲硫氨酸(SAM)介導的組蛋白甲基化，從而促進脂多糖（LPS）介導的白介素（IL）-1b的產生。然而，究竟是PHGDH介導的絲氨酸合成途徑（SSP）還是外源絲氨酸參與抗病毒先天免疫，目前尚不清楚。研究人員通過用藥物PHGDH抑制劑處理或通過限制外源絲氨酸的攝取來干擾絲氨酸代謝，在體外和體內顯著增強了IFN-b介導的抗病毒免疫力。這些結果揭示了絲氨酸代謝在抗病毒先天免疫反應中的關鍵作用。

機制研究發現，病毒感染或絲氨酸代謝缺乏通過抑制SAM依賴的H3K27me3啟動子位置的富集，增加了V-ATPase相關基因ATP6V0d2的表達。ATP6V0d2參與調節多種生物過程，包括蛋白降解、促進甲型流感病毒融合及減少細菌感染等，但其在抗病毒免疫中的作用尚不清楚。YAP可以通過抑制IRF3活化進而抑制抗病毒免疫，該研究發現胞內高水平的ATP6V0d2可以促進YAP的溶酶體降解，減輕YAP介導的TBK1-IRF3軸的阻滯，從而提高IFN-β的產生，增強宿主的抗病毒先天免疫。

綜上所述，該研究不僅闡明了PHGDH/絲氨酸在調控抗病毒信號通路中的關鍵作用及機制，而且提出調控絲氨酸代謝可作為一種潛在的抗病毒療法。

當我們研究某個基因的調控功能時，如果能同時從動物模型及細胞模型得到驗證，便可更加充分地證實其調控作用，提高實驗設計的嚴謹性，特別對于高分文章的發表，更為重要，此外同時構建細胞模型和動物模型可節省時間，發文更快速。

 

原文檢索：

Long Shen, Penghui Hu, Yanan Zhang et al,Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation.

DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.006