疾病動物模型是研究人類疾病發生發展機制、藥物篩選及療效評價必不可少的工具，好的疾病動物模型可以加快新藥的研發速度。你還在為不知道選擇什么小鼠模型發愁嗎？你還在為造模發愁嗎？賽業生物新欄目《每周一鼠》，每周更新，為大家講解一個疾病小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的疾病小鼠模型有所幫助。

今天和大家見面的小鼠有點特別。它們“沒有毛發”、沒有胸腺、皮膚褶皺，外表略顯滄桑——這種小鼠被人們形象地稱為裸鼠（nude mice）。實際上它并不是徹底的禿子，只是發量很少。那么好好的小鼠怎么就禿了呢？禿了的小鼠變強了嗎？變“強”的小鼠如何成為抗癌戰士？接下來，就讓我們一起了解裸鼠變禿變“強”的血淚史。

好好的小鼠怎么就禿了呢？

外觀上看，裸鼠似乎是無毛的。但實際上它在出生時就包含正常的毛囊，只是大部分毛干在漏斗部盤繞并且無法穿透表皮，因此就產生了肉眼可見的禿。換句話說就是，裸鼠并不是徹底的禿子，如果人家長出稀疏的毛發也是正常現象。

究竟是什么阻攔了毛干穿透表皮，使裸鼠變禿呢？這是由位于11號染色體上的隱性基因Foxn1（forkhead box N1）突變（這種突變被稱為Foxn1nu）導致編碼的蛋白提前終止而形成截短的無功能蛋白所致。雜合突變小鼠看上去和野生型小鼠一樣，毛茸茸的（圖1）。

圖1. 純合和雜合突變小鼠的比較。（a）純和突變雌性裸鼠（nu/nu）；（b）雜和突變雌性裸鼠（nu/+）（均在7周齡左右）。[1]

禿了的小鼠變強了嗎？

琦玉老師說過：“我變禿了，也變強了！”但對于裸鼠來說，讓它變禿的基因突變，反而使它變弱了：

裸鼠：終究是我一只鼠扛下了所有，我變禿了，還變弱了！但是對于你們來說，我變強了，因為我更適合移植腫瘤了。圖片來源：賽業生物。

T淋巴細胞免疫缺陷

特定的T淋巴細胞介導的免疫負責破壞受感染的細胞（例如，被病毒感染）或惡性細胞，還負責宿主與移植物的反應（所謂的HVGR），這是移植物（異源或異源）被宿主排斥的主要原因。裸鼠由于nu/nu隱性突變而導致Foxn1蛋白缺失，胸腺上皮細胞（TECs）和T淋巴細胞祖細胞的分化和增殖均存在缺陷，而TECs在T淋巴細胞成熟中起著至關重要的作用。Foxn1蛋白還可影響T細胞的其他功能，包括胸腺的血管形成、T細胞祖細胞的定居及其分化。

但是，對于人類來說，無胸腺裸鼠的出現，使人們有了更好的研究腫瘤、免疫學的動物模型。T細胞功能的缺失使得無胸腺裸鼠不排斥同種和異種移植物，可以作為快速生長的腫瘤細胞的理想宿主，因為無毛，易于觀察和統計腫瘤生長情況，但是因為裸鼠仍有B細胞和較強的NK細胞應答，所以不適合用作淋巴瘤和白血病的宿主。而且T細胞的活性會隨著年齡的增長而增加，因此，宜使用年幼的小鼠（通常為5-10周齡）來提高植入率，從而提高研究的可重復性。

生存和繁殖能力變弱

無胸腺裸鼠原種生長遲緩、受精能力低、抵抗力差、壽命短，其應用受到了限制。因此人們又致力于育種改造，分別和純系BALB/c、C3H、C57BL/6小鼠交配，不斷選育，獲得了三種近交系無胸腺裸鼠，雖然某些生物學性狀有所改善，但尚未克服上述缺點。而且裸鼠的乳腺發育欠佳，無法有效地照顧其后代，因此，常采用無胸腺裸鼠雄性與雜合雌性交配的方式進行繁殖。直到1974年，NIH將BALB/c背景品系下的nu基因導入到了Swiss NIH遠交系，建立了遠交系裸鼠，其繁殖能力和抗病能力都得到了明顯加強，可以直接用nu/nu純合雌雄鼠進行交配繁育后代。在引入了SPF飼養體系后，極大減少了裸鼠感染病原微生物的機會，裸鼠壽命也得以延長到接近于常規近交系小鼠的水平。

變“強”的小鼠如何成為抗癌戰士

裸鼠的發現和應用推動了各方面的工作，為免疫學、腫瘤學提供了新的有效的工具：

☑ 同種和異種移植模型，可用于評估腫瘤細胞增殖，侵襲和轉移的潛力，以及抗癌療法的功效。

☑ 免疫和遺傳研究。

☑ 病毒、細菌、寄生蟲感染機制的研究。

☑ 皮膚病、微生物學上的研究。

☑ 內分泌和老年醫學上的應用。

 

BALB/c nude（裸鼠）

遺傳背景：BALB/c

品系說明：

■ 近交系小鼠。

■ Foxn1基因的突變導致小鼠毛發生長不正常，且胸腺上皮發育不全。

■ 缺乏成熟T淋巴細胞。

表型信息：

■ 純合突變小鼠（sp/sp）無胸腺，無毛，T細胞功能的缺失使得無胸腺小鼠不排斥同種和異種移植物。

■ 雜合突變小鼠（sp/wt）小鼠有毛發。雜合突變裸鼠最初被認為具有正常的免疫系統，但實際上它具有免疫學上的改變，例如骨髓干細胞減少、胸腺重量減輕。因此，雜合裸鼠可能不適合用作哨兵鼠。它們可用于藥代動力學和藥效動力學的研究。

研究應用：

■ 同種和異種移植模型，可用于評估腫瘤細胞增殖，侵襲和轉移的潛力，以及抗癌療法的功效。

■ 免疫和遺傳研究。

■ 病毒、細菌、寄生蟲感染機制的研究。

■ 皮膚病、微生物學上的研究。

■ 內分泌和老年醫學上的應用。

表型驗證：

■ CDX模型

圖1. 人胃癌細胞（HGC-27）在BALB/c nude裸鼠上能有效地建立腫瘤模型。

分別將5×106 或1×107 HGC-27細胞以皮下注射的形式接種到BALB/c nude裸鼠體內，并在不同的時間點測量成瘤體積和小鼠體重。數據以Mean±SEM形式呈現。