想獲得國自然選題思路，提高國自然基金申請命中率？想調整研究方向，獲得學術研究突破口？有機會發高分文章？你需要了解學科發展態勢和未來走向！賽業生物專欄《Gene of the Week》每周會根據熱點研究領域介紹一個基因，詳細為您介紹基因基本信息、研究概況和應用背景等，助您保持學術研究敏銳度，提高科學研究效率，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角是肺癌研究熱門靶點MET。

1 MET基因概述

MET也稱為c-MET，為原癌基因，位于人類7號染色體長臂，含21個外顯子。Met是肝細胞生長因子（HGF）的酪氨酸激酶受體，主要包括三個結構域：胞外區，跨膜結構域，胞內區。HGF與c-MET結合使MET活化，然后激活眾多下游信號通路，如PI3K-Akt、 Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發揮其促細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，在組織正常發育和腫瘤進展中發揮關鍵作用。c-MET通路正常表達時促進組織的分化與修復，當MET表達失調時則促進腫瘤細胞的增殖與轉移。

圖1. HGF信號傳導/途徑。活化的HGF與Met受體的結合可誘導Met酪氨酸激酶的活化和Met中酪氨酸殘基的自磷酸化。HGF對c-Met的激活會導致多種細胞信號介導腫瘤的生長、轉移和血管生成。HGF與c-Met的結合可誘導酪氨酸激酶的C端聚簇的酪氨酸殘基磷酸化，從而導致多種細胞的生物活性，包括促細胞分裂等。HGF/Met信號傳導激活多個信號轉導途徑，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等。

2 MET基因與腫瘤

MET通路在腫瘤學中的失調可以通過幾種方式表現出來：蛋白質的遺傳突變、擴增、重排或過表達。除了非小細胞肺癌（NSCLC）以外，乳腺癌、結腸癌、腎癌和胃癌均過表達MET。在結腸癌、食道癌和胃癌中發現了MET擴增。阻斷HGF/c-Met信號途徑可有效抑制腫瘤的發生發展和轉移。

3 非小細胞肺癌中針對Met靶點的療法

非小細胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥相關死亡的主要原因，且預后不良。雖然NSCLC領域的MET通路異常類型、檢測和治療等方面的研究進展突飛猛進，但國際上針對c-Met靶點的靶向藥物寥寥無幾，國內更是尚且沒有對應靶向藥獲批上市，但MET基因突變不僅會導致原發性肺癌的產生，同時它也是導致抗肺癌藥物耐藥的一個主要原因，是一個不可忽視的肺癌驅動基因。抗MET療法分為選擇性TKI，非選擇性（也稱為多靶點）TKI和針對MET或其配體HGF的抗體。根據其結合機制和構象，TKI可以分為三種類型。TKI I型和II型是ATP競爭性MET抑制劑，但具有不同的選擇性、構象和結合位點。這兩類包括目前正在使用或正在開發的大多數TKI，例如克唑替尼，卡馬替尼和savolitinib（I型）或卡巴替尼，克雷司替尼和格列替尼（II型）。Tivantinib是一個例外，因為其活性僅部分與MET抑制有關（具有非ATP競爭性結合，涉及其他機制）。III型TKI結合到不同于ATP結合位點的變構位點。目前，還沒有開發用于腫瘤學的III型抑制劑。

MET已經成為當下癌癥領域的熱門研究靶點之一，MET抑制劑的批準對于醫藥研發工作者及NSCLC患者來說，具有劃時代的意義。Teotinib目前已在日本和美國上市。我們期待MET抑制劑早日為更多患者帶來福音，讓更多腫瘤患者獲益于精準靶向治療。

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References:

1. Yap TA, et al. (2010) Targeting the hgf/c-met axis: State of play. Mol Cancer Ther 9(5), 1077-1079.

2. Bylicki O, Paleiron N, Assié JB, Chouaïd C. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;13:5691-5706.

3. Organ SL, Tsao M-S. An overview of the c-MET signaling pathway. Therapeutic Advances in Medical Oncology. November 2011:S7-S19.