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基因基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

SOD1基因研究概況
早在1993年，SOD1就被發(fā)現(xiàn)與肌萎性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）發(fā)病密切相關(guān)，是該疾病的重要致病基因，這也是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的ALS風(fēng)險(xiǎn)基因。此外，一些家族性的ALS中也存在該基因的突變，并且這些致病突變多發(fā)生在外顯子上，從而導(dǎo)致SOD1編碼蛋白的功能失常。另外，SOD1的一些突變也會(huì)造成其自身更容易發(fā)生類似Aβ的聚集，少數(shù)突變蛋白還能和朊病毒一樣讓同一細(xì)胞內(nèi)的正常蛋白也變得更容易聚集，這些含有異常SOD1聚集的細(xì)胞還會(huì)和“喪尸”一樣“感染”其他原本正常的細(xì)胞，使其胞內(nèi)的SOD1也發(fā)生聚集。

SOD1蛋白只有154個(gè)氨基酸，分子量也只有16kd。但就是在這么一個(gè)小小的蛋白身上，2018年之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過180種包括點(diǎn)突變、無義突變、移碼突變等多種突變體存在。經(jīng)典的突變包括D90A、A4V以及G93A等。其中D90A突變雖然主要是以隱性致病的ALS致病基因存在，但也存在顯性發(fā)病的情況；A4V突變則在美國ALS病患中較為常見，超過一半的美國SOD1突變的ALS患者都是這種突變；G93A值得一提的是該突變?cè)谛∈竽Ｐ椭械膽?yīng)用非常廣泛，而且針對(duì)該突變的模型也很好地模擬了該疾病的很多癥狀。
 

圖1. SOD1基因及其結(jié)合蛋白。上方是能夠調(diào)控SOD1表達(dá)相關(guān)分子的匯總。DOI: 10.3390/ijms19051345

除了神經(jīng)元自身的SOD1對(duì)其功能產(chǎn)生影響外，星形細(xì)胞也會(huì)釋放突變的SOD1到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。從而加劇神經(jīng)元鈉離子通道的通透性，造成細(xì)胞內(nèi)的硝基氧化損傷，同時(shí)也會(huì)因?yàn)锳PMAR受體的的失調(diào)造成神經(jīng)元的過度活化進(jìn)而損傷神經(jīng)元功能和機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力。
 

圖2. SOD1突變對(duì)星形細(xì)胞的影響。DOI: 10.1177/1073858414561795。

SOD1基因在人體組織的表達(dá)

圖3. 人和小鼠SOD1基因mRNA相對(duì)表達(dá)量。肝臟無疑是SOD1表達(dá)最高的器官；腎臟和腎上腺中SOD1的表達(dá)也明顯高于平均值；有意思的是，在人類腦、結(jié)腸和十二指腸的表達(dá)數(shù)據(jù)中，SOD1的表達(dá)量都是高于平均值的，而小鼠的情況則正好相反；只有胎盤中SOD1的表達(dá)量出現(xiàn)小鼠高于自身平均值而人類低于自身平均值的狀態(tài)（表達(dá)信息為歸一化的相對(duì)值，即用原始RPKM除以所有組織平均RPKM，而非直接RPKM數(shù)據(jù)）。信息來源：NCBI。

基于ALS的家族性遺傳基因數(shù)量是神經(jīng)退行性疾病中最多的，所以其模型種類數(shù)量也非常龐大，但每個(gè)基因突變的頻率或者說是家族數(shù)量都很少，賽業(yè)生物針對(duì)最常見的SOD1，tdp-43等已經(jīng)開發(fā)了相應(yīng)的疾病模型，而且針對(duì)ALS其他相關(guān)基因的模型也在持續(xù)開發(fā)中。
 

推薦文獻(xiàn)：
1. Bunton-Stasyshyn RK, Saccon RA, Fratta P, Fisher EM. SOD1 Function and Its Implications for Amyotrophic Lateral Sclerosis Pathology: New and Renascent Themes. Neuroscientist. 2015 Oct;21(5):519-29.

doi: 10.1177/1073858414561795. Epub 2014 Dec 9. PMID: 25492944.

2. Kim G, Gautier O, Tassoni-Tsuchida E, Ma XR, Gitler AD. ALS Genetics: Gains, Losses, and Implications for Future Therapies. Neuron. 2020 Dec 9;108(5):822-842.

doi: 10.1016/j.neuron.2020.08.022. Epub 2020 Sep 14. PMID: 32931756; PMCID: PMC7736125.

3. Eleutherio ECA, Silva Magalhães RS, de Araújo Brasil A, Monteiro Neto JR, de Holanda Paranhos L. SOD1, more than just an antioxidant. Arch Biochem Biophys. 2021 Jan 15;697:108701.

doi: 10.1016/j.abb.2020.108701. Epub 2020 Nov 28. PMID: 33259795.