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A:有沒有關(guān)于主流對接軟件的橫評的綜述啊，我看很多CNS級別的文章也在引用autodock還有vina，對接的準確與否一般是怎么定義的呢?

殷賦科技:這樣的文章(文獻)有很多，到pubmed搜一下就有了。之前群里有人發(fā)了一篇文章，說到vina的準確率比dock6高。我對此持懷疑態(tài)度。我只憑經(jīng)驗判斷，沒有重現(xiàn)過人家的結(jié)果，也沒有去仔細研究人家的研究過程。

有兩個方面，我認為dock6更好：

1、做過不少體系，dock6的結(jié)果更接近晶體構(gòu)象或者能夠解釋實驗現(xiàn)象，而vina則不太行。比如，我以前在做教程的時候，同一個PDB蛋白用dock6只產(chǎn)出少量(經(jīng)常是一兩個)pose結(jié)果，且第一個(也就是打分最好的)結(jié)果與實驗晶體結(jié)構(gòu)非常一致，而用vina則產(chǎn)生很多結(jié)果，沒有一個好的。當然，并不是說vina對所有體系都沒有好結(jié)果，只是我自己做的多了，漸漸發(fā)現(xiàn)dock6明顯更可靠。這個比那些測評更實際。

2、dock6的打分與實驗活性的相關(guān)性能夠達到0.9，vina做不到，可能也就0.5。

 

A:0.9?這么高，可以啊，有文章發(fā)表這個結(jié)果嗎?

殷賦科技:少量化合物可以做到。

 

A:我查的都比較老了，有一篇13年的橫評，還有一篇比較新的18年JCIM的綜述里我沒有dock6。文章里gold的結(jié)果是比較好的，我不知道是不是dock6有別的名字。

B:我也用過autodock，個人也覺得精度不太高。。。

殷賦科技:dock6通常寫作DOCK6或者UCSF DOCK6，以下只是最近做的結(jié)果。我做的這個結(jié)果并非一帆風順，而是在研究結(jié)合模式和猜測機理解釋實驗現(xiàn)象的情況下反復調(diào)試出來的。它不光是打分數(shù)據(jù)好看，而且能夠完美解釋現(xiàn)象。就差客戶做實驗驗證了。

殷賦科技:你這篇文獻沒有dock6。另外，這是虛擬篩選，跟結(jié)合模式預測有些不同。雖然都是對接，但是處理方式不同。虛擬篩選是對大量化合物進行對接，那么，這些化合物能否精細處理，結(jié)構(gòu)有沒問題，這是個問題。然后，對接結(jié)果只輸出一個構(gòu)象(pose)，但我們知道，對接結(jié)果中第一個結(jié)果未必就是最好的。

我說dock6更準確，指的是它在預測化合物的結(jié)合模式與結(jié)合力上更好。但結(jié)合模式不對，也能在虛擬篩選上獲得不錯的成績。所以這兩者是有區(qū)別的。

 

C:請問下打分和實驗結(jié)果的相關(guān)性是怎么做的呢?

殷賦科技:將對接打分(比如Grid Score)和實驗活性(比如，pIC50)做直線回歸。

 

A:結(jié)合模式大部分不都是通過人為去判定的嗎？一般輸出多個pose，根據(jù)聚類和預測的機理去選擇合適的構(gòu)象。

對接本身大部分用的是晶體結(jié)構(gòu)，也不考慮溶劑化效應，本身粗糙的模型做精細化的考慮是不是效果也有限啊。

 

殷賦科技:對啊，這就有意思了。

1、因為涉及到人的判斷，需要參考更多信息(最好是實驗方面的)，所以，不能完全相信文獻的測評結(jié)果;

2、效果肯定是不能非常精確，但定性判斷結(jié)合模式就足夠了，而定量方面，也不要要求太高，通過回歸分析，就能避免系統(tǒng)性錯誤，其他的錯誤也只好承認無能為力。

 

沒有考慮溶劑化效應所帶來的不準確，是可以通過回歸擬合來消除一部分的。

對于結(jié)合模式預測來說，正確或接近正確的結(jié)合模式是第一位，其次是結(jié)合力，如果想要更準確的結(jié)合力，用分子動力學+MM/PBSA，或者FEP、QM/MM。

 

A:請問小分子化合物的氮原子的質(zhì)子化狀態(tài)跟哪個參數(shù)有關(guān)系呀？

B:pKa，這個東西不需要預測，只需要去查與你化合物片段最接近化合物的實驗pKa就可以。有很多預測軟件，商業(yè)化學信息學軟件：ChemAxon，ACDLABS/pKa, OpenEye/pKa prospector，還有Moldiscovery的pKa預測。自己愿意折騰，用QM方法計算也可以。

 

A:sybyl里配體準備和優(yōu)化那塊有相關(guān)的嗎，我是做配體準備和優(yōu)化然后疊合做3DQSAR，需要考慮質(zhì)子化狀態(tài)嗎？

B:可能不會影響模型的統(tǒng)計學指標(Q^2/R^2), 但是會影響對QSAR的解讀。

 

A:請問QSAR的話sybyl里沒有跟質(zhì)子化狀態(tài)相關(guān)的參數(shù)是嗎?只能用預測軟件是嗎?

B:ZINC可以根據(jù)靶標的特點，下載不同pH范圍進行離子化狀態(tài)預處理好的3D結(jié)構(gòu)。如果虛擬篩選。不想自己處理，直接在ZINC上下載就好了。ZINC可以根據(jù)你需要的化學空間位置來下載。

 

A:恩恩，做構(gòu)效關(guān)系用的是特定的一系列化合物還能這么做了嗎？

B:QSAR，如果是一類化合物，知道一個就知道全部。免費的pKa查詢：http://chemlab.sioc.ac.cn/pKapred/index.php。

pKa的文獻非常多，找一個結(jié)構(gòu)跟你需要的知道那個差不多的化合物，看看實驗值是多少，直接套用這個就可以。

 

A:請問利用Gromacs來跑分子動力學，除了用CGenFF 來生成小分子的拓撲結(jié)構(gòu)，還有什么在線網(wǎng)站可以生成小分子的拓撲結(jié)構(gòu)文件?

B:http://chemlove.gitlab.io/creat-topol-file-in-gmx/。

C:請教各位一個問題，你們知道有什么預測藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物的預測軟件或者webserves嗎?

D:admet predictor。

E:請問做小分子ADMET預測，用什么軟件比較好?有沒有免費的，或者便宜一點的?

F:DS可以做ADMET預測啊。

G:怎么用gaussian怎么算自由能，熵變，焓變?

H:簡單來說就是ZPE+△G (H)+£e，熱力學校正+單點能就是G(T)，可以在低級別下計算校正量，在高精度下算電子能，最有性價比的方法。

I:怎么可以實現(xiàn)批量講sdf文件轉(zhuǎn)化成mol2文件。

J: Python split。

K:格式轉(zhuǎn)化，試試openbabel。

 

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