骨質疏松和甲狀旁腺功能減退關鍵靶點PTH1R的結構功能及相關實驗介紹
甲狀旁腺激素1型受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是甲狀旁腺激素受體（PTHRs）成員之一，屬于B類G蛋白偶聯受體家族（GPCRs）。在人體內，PTH1R是分布最廣、功能最為多樣的受體，廣泛存在于骨骼、腎臟、大腦、等多種組織中。PTH1R參與胚胎發育、機體代謝、鈣磷穩態、腫瘤發生等多種生理過程。作為鈣穩態的中心，PTH1R是骨質疏松癥和甲狀旁腺功能減退癥的重要治療靶點。
PTH1R結構與功能
PTH1R在鈣穩態調節、骨骼發育和體內平衡的調節中起關鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關肽PTHrP是該受體的兩種內源性配體。
PTH是調節血鈣穩態的關鍵因子，是維持機體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內分泌因子，能夠刺激癌細胞增殖、抑制凋亡，并促進與腫瘤相關的骨溶解。
兩種內源性配體與PTH1R結合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R結構與功能
PTH1R在鈣穩態調節、骨骼發育和體內平衡的調節中起關鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關肽PTHrP是該受體的兩種內源性配體。
PTH是調節血鈣穩態的關鍵因子，是維持機體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內分泌因子，能夠刺激癌細胞增殖、抑制凋亡，并促進與腫瘤相關的骨溶解。
兩種內源性配體與PTH1R結合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R介導的cAMP/PKA信號轉導途徑與骨組織中的合成代謝和腎臟鈣磷代謝密切相關，而PLC/PKC途徑則主要作用于腎臟，并受到cAMP/PKA負調節。PTH激活PTH1R遵循非經典GPCR途徑，募集的β-arrestin能夠激活細胞外ERK1/2、延長PTH1R處的cAMP信號轉導，如下圖所示。因此，PTH能夠誘導cAMP持續激活，而PTHrP只誘導cAMP短暫激活，這為PTH1R配體肽開發提供了選擇模式。
PTH1R相關藥物研發
PTH1R廣泛分布于體內，參與多種生理和病理過程。PTH和PTHrP的類似物已被開發用于治療骨質疏松、甲狀旁腺功能減退癥等疾病。此外，腫瘤產生的PTHrP是引發癌癥相關的高鈣血癥和惡病質的關鍵因素，它與體重減輕癥狀密切相關，并且常常是癌癥患者的實際死亡原因。因此，調節PTH-PTHrP信號通路對于許多疾病的治療至關重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通過促進骨形成和減少骨吸收來增加骨密度，降低骨折風險，是一種用于治療骨質疏松癥的藥物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽類似物，能夠增強Gs/cAMP信號和β-arrestin 募集，主要用于治療骨折風險較高的絕經后婦女的骨質疏松癥，通過模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨礦物質密度并降低脊柱和其他部位骨折的風險。
PCO371：
PCO371是一種新型口服活性小分子，可作為PTHR1的完全激動劑，能夠為包括甲狀旁腺功能減退癥在內的PTH相關疾病提供一種新的治療選擇。
Eneboparatide：
Eneboparatide通過高親和力結合PTHR1的特定構象，控制甲狀旁腺功能減退的癥狀，同時保持腎功能和骨骼健康，但目前仍處于臨床開發階段。
格寧生物相關實驗
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 檢測
參考文獻
- YAN Peng,SONG Jianling,FANG Xiangdong. Recent Developments in Parathyroid Hormone Type 1 Receptor and Kidney Disease[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(11): 1398-1403. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0523.
- Zhao, Lh., Yuan, Qn., Dai, At. et al. Molecular recognition of two endogenous hormones by the human parathyroid hormone receptor-1. Acta Pharmacol Sin 44, 1227–1237 (2023). https://doi.org/10.1038/s41401-022-01032-z
- Fu X, Zhou B, Yan Q, Tao C, Qin L, Wu X, Lin S, Chen S, Lai Y, Zou X, Shao Z, Wang M, Chen D, Jin W, Song Y, Cao H, Zhang G, Xiao G. Kindlin-2 regulates skeletal homeostasis by modulating PTH1R in mice. Signal Transduct Target Ther. 2020 Dec 26;5(1):297. doi: 10.1038/s41392-020-00328-y. PMID: 33361757; PMCID: PMC7762753.
- Zhao Y, Su S, Li X. Parathyroid Hormone-Related Protein/Parathyroid Hormone Receptor 1 Signaling in Cancer and Metastasis. Cancers (Basel). 2023 Mar 26;15(7):1982. doi: 10.3390/cancers15071982. PMID: 37046642; PMCID: PMC10093484.
- Gardella TJ, Vilardaga JP. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCIII. The parathyroid hormone receptors--family B G protein-coupled receptors. Pharmacol Rev. 2015;67(2):310-37. doi: 10.1124/pr.114.009464. PMID: 25713287; PMCID: PMC4394688.
- Martin TJ. PTH1R Actions on Bone Using the cAMP/Protein Kinase A Pathway. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jan 19;12:833221. doi: 10.3389/fendo.2021.833221. PMID: 35126319; PMCID: PMC8807523.
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