在API工藝研究的過程中，雜質(zhì)的研究是其中最重要的環(huán)節(jié)之一，因?yàn)槿魏蜛PI的生產(chǎn)制備都不可能避免雜質(zhì)的存在和生成，更嚴(yán)重的是，雜質(zhì)當(dāng)中的某些物質(zhì)是有毒性或者是可以致癌的，如果摻雜在本來旨在治病救人的藥物當(dāng)中，那將產(chǎn)生無法估量的危害和損傷。而在實(shí)際的研發(fā)生產(chǎn)過程當(dāng)中，雜質(zhì)的研究和控制也是相當(dāng)消耗時(shí)間精力與金錢的一個(gè)部分。面對(duì)種類萬千，性質(zhì)各異的雜質(zhì)，到底應(yīng)該如何有效的進(jìn)行研究呢？

壹：雜質(zhì)都有些什么？

一批原料藥樣品中，任何不屬于API的化合物都被認(rèn)為是雜質(zhì)。雜質(zhì)的出現(xiàn)有可能是源自反應(yīng)原料或反應(yīng)溶劑，也有可能產(chǎn)生自化學(xué)反應(yīng)的過程當(dāng)中。雜質(zhì)可以籠統(tǒng)的分為無機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)中金屬雜質(zhì)占比最大，且都源自于反應(yīng)原料中；有機(jī)雜質(zhì)包括溶劑殘留和一些反應(yīng)步驟當(dāng)中產(chǎn)生的雜質(zhì)，其中最令人關(guān)注的就是基因毒性雜質(zhì)。基因雜質(zhì)，或遺傳毒性雜質(zhì)（GTI），是指化合物本身直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌可能或者傾向。一般在設(shè)計(jì)反應(yīng)路徑時(shí)，CDMO機(jī)構(gòu)就應(yīng)將產(chǎn)物中API的比率提升到70%以上，并且盡量避免合成具有基因毒性的物質(zhì)，這樣的路徑才是比較理想的。

在生產(chǎn)實(shí)踐當(dāng)中，100%不含雜質(zhì)的API產(chǎn)物是不存在的，生產(chǎn)所追求的是盡可能高的API純度。那么對(duì)于API產(chǎn)物當(dāng)中的雜質(zhì)，CDMO機(jī)構(gòu)需要對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的分析和資料準(zhǔn)備來預(yù)備申報(bào)，ICH也對(duì)雜質(zhì)的含量進(jìn)行了明確的限定。

貳：如何評(píng)價(jià)雜質(zhì)的危險(xiǎn)性？

當(dāng)合成的API產(chǎn)物中產(chǎn)生超過閾值的雜質(zhì)時(shí)，首先我們要做的是確定這些雜質(zhì)是什么，包括其結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的理化性質(zhì)。在完成這項(xiàng)難題之后，我們就要判定這種雜質(zhì)是否具有危險(xiǎn)性，對(duì)人體造成傷害。ICH的指導(dǎo)原則Q3A，Q3B，Q3C，Q3D和M7中對(duì)于雜質(zhì)的評(píng)估都提出了較為詳細(xì)的指導(dǎo)和參考。這里我們就基因毒性雜質(zhì)來舉例，說明如何判斷雜質(zhì)的安全性。

基因毒性雜質(zhì)的歸類為判定雜質(zhì)是否有基因毒性提供了一個(gè)相對(duì)便捷的工具。它像是一個(gè)索引，根據(jù)已知的致癌物，致突變物和可能具有基因毒性的警示結(jié)構(gòu)，建立起一個(gè)龐大的數(shù)據(jù)庫。當(dāng)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)基因毒性未知的雜質(zhì)的時(shí)候，可以由該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與歸類當(dāng)中的結(jié)構(gòu)相比對(duì)來確定或經(jīng)指導(dǎo)研究其致突變性。為了進(jìn)一步降低評(píng)判的難度，ICH M7 推薦采用兩種相補(bǔ)的、原理不同的（定量）構(gòu)-效關(guān)系((Q)SAR)方法進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬的毒性評(píng)估——以專家規(guī)則為基礎(chǔ)的系統(tǒng)和以統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)，以預(yù)測(cè)細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)。如果兩個(gè)互補(bǔ)的(Q)SAR 方法（專家規(guī)則和統(tǒng)計(jì)學(xué)）均沒有警示結(jié)構(gòu)，則足以說明該雜質(zhì)沒有致突變憂慮，不建議做進(jìn)一步的檢測(cè)。對(duì)于潛在的致癌或致突變物以及具有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，一般還會(huì)采用Ames試驗(yàn)來測(cè)試雜質(zhì)的致突變能力。

叁：如何控制雜質(zhì)的危險(xiǎn)性？

 那么雜質(zhì)的水平怎樣才能在申報(bào)的最終藥品當(dāng)中被認(rèn)可呢？從原則上講，就是這種物質(zhì)在藥品中存在的劑量不足以對(duì)人的身體健康或者藥物吸收產(chǎn)生明顯的影響。日最大暴露量（PDE）指的是某物質(zhì)被人或動(dòng)物接觸以后，任何反應(yīng)頻率或嚴(yán)重性在生物學(xué)上無明顯增高的最高劑量，PDE的計(jì)算可以很直觀的反映出雜質(zhì)的安全水平，為有毒雜質(zhì)的可行性劑量提出參考。

API中的雜質(zhì)就像影子一樣不可分割，無法消除。重要的是能夠梳理出分析處理雜質(zhì)的清晰地流程，鑒定—分析—控制或消除。上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司擁有強(qiáng)大的CDMO平臺(tái)，為您解決雜質(zhì)難題，讓雜質(zhì)不再繁雜棘手，助力API工藝研究的成功。美迪西CDMO平臺(tái)目前可以承接的項(xiàng)目有但不局限于創(chuàng)新藥、仿制藥和藥物中間體及其它化學(xué)品的合成路徑設(shè)計(jì)篩選，工藝研發(fā)和優(yōu)化以及質(zhì)量和穩(wěn)定性研究，還有三批小試、中試、至少三批cGMP的工藝驗(yàn)證和生產(chǎn)。美迪西的工藝化學(xué)團(tuán)隊(duì)擁有豐富的科學(xué)管理經(jīng)驗(yàn)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)探索精神，可以為客戶提供成熟的從藥物發(fā)現(xiàn)合成到工藝研究的一站式服務(wù)。