導(dǎo)語
12月29日，頂級醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭雜志（New England Journal of Medicine）在線發(fā)布了一項臨床實驗成果，一名晚期膠質(zhì)瘤患者通過顱內(nèi)及腦室灌注CAR-T細胞的方式，數(shù)周內(nèi)成功實現(xiàn)患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，使腦部和脊索中的瘤體發(fā)生顯著萎縮，并且無明顯不良反應(yīng)。，對其他惡性腫瘤尤其是實體瘤的CAR-T療法具有非凡的啟示意義，是免疫療法對抗惡性腫瘤這一激戰(zhàn)的又一份激動人心的捷報！

背景
成膠質(zhì)細胞瘤：是最常見且致死率極高的原發(fā)性惡性腦瘤，僅在美國，每年就有2萬多人被確診為成膠質(zhì)細胞瘤。


Richard Grady的故事白介素13受體α鏈2（IL13Rα2）是成膠質(zhì)細胞瘤的腫瘤相關(guān)抗原，該蛋白在瘤體中的高水平表達與成膠質(zhì)細胞瘤患者的低存活率密切相關(guān)。IL13Rα2結(jié)構(gòu)如圖1 所示。

Richard Grady一名成膠質(zhì)細胞瘤患者，與其他癌癥患者一樣，他也經(jīng)歷了手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段，但遺憾的是，他體內(nèi)的腫瘤不出所料地復(fù)發(fā)了。

Richard Grady選擇在“希望之城”癌癥中心注冊，成為一名接受臨床實驗的癌癥患者，接受的正是當(dāng)下最為有望徹底治愈癌癥的新型腫瘤治療方式——腫瘤免疫療法。該項臨床實驗是由美國加利福尼亞“希望之城”癌癥中心以及西雅圖Ben Towne兒童癌癥研究中心的科研人員展開的。
與常規(guī)的CAR-T療法一樣，實驗中，醫(yī)生們抽取和分離Richard Grady外周血細胞中的T細胞，將之在體外培養(yǎng)、擴增，隨后將擴增的T細胞進行基因修飾使之表達有靶向IL13Rα2的嵌合抗原受體（CAR）。在成功制備了靶向IL13Rα2的自體CAR-T細胞之后。Richard Grady經(jīng)歷了如下的治療過程。

Richard Grady的治療過程
第一階段：靶向IL13Rα2的自體CAR-T細胞輸入顱內(nèi)
  治療效果：療程結(jié)束后，在注射部位腫瘤確實不再生長，然而卻出現(xiàn)了非常令人沮喪的情況，即術(shù)后存留的腫瘤并未停止生長，并且依然不斷出現(xiàn)新的腫瘤灶，腫瘤甚至已經(jīng)蔓延到了脊索，這似乎注定了該實驗已經(jīng)不可避免地走向失敗的結(jié)局。治療手段：醫(yī)生們將Richard Grady腦部三個大型的腫瘤進行手術(shù)切除，隨后在切除部位即腫瘤存在部位采用微管經(jīng)顱內(nèi)將制備好的CAR-T細胞進行每周一次總共六周的治療療程。



研究人員們并沒有就此放棄，他們轉(zhuǎn)而采取另外一項大膽的嘗試，即采用另外一支微管，向Richard Grady腦部產(chǎn)生腦脊液的部位進行CAR-T細胞灌注。因為他們認為之前有限的療效極有可能是由CAR-T無法到達對腫瘤細胞真正起作用的部位造成的。

第二階段：向腦脊液產(chǎn)生部位進行CAR-T細胞灌注
“新的治療方式是利用腦脊液的流動性將T細胞帶到不同的部位，而T細胞的移動路線與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移路線是一致的。”負責(zé)該項臨床實驗的“希望之城”神經(jīng)外科主任Badie說道。
  歷經(jīng)三次治療后，Richard Grady的腫瘤立即發(fā)生劇烈的萎縮，所有的腫瘤都消失了！Richard Grady已經(jīng)可以轉(zhuǎn)向其他的常規(guī)療法并已經(jīng)回到工作崗位。盡管當(dāng)前在Richard Grady腦部和脊索的不同位點已經(jīng)出現(xiàn)了新的腫瘤，他也正在接受放射治療，但是他對免疫療法的響應(yīng)時間卻持續(xù)了超過7個月，對于他來說存活時間至少還有一年半，這對于從治療開始后往往僅有幾周存活時間的通常情況來說，這已經(jīng)是讓人非常驚奇的結(jié)果了。”奇跡就此出現(xiàn)！
另外，據(jù)醫(yī)生報道，Richard Grady接受該CAR-T療法所產(chǎn)生的的副作用是非常可控的。據(jù)稱包括頭痛、疲勞、肌肉酸痛在內(nèi)的癥狀有些實際上是其他常規(guī)療法所引起的。

后續(xù)進展
最后，Badie透露，目前已經(jīng)有9位病人接受他們的CAR-T免疫療法，其中有3位是采用這一新型注射方式的。據(jù)稱9位病人中，僅有兩例出現(xiàn)無應(yīng)答狀況。這有力說明了CAR-T免疫療法對于復(fù)發(fā)性實體瘤治療是存在巨大的發(fā)展空間的。

意義
將CAR-T細胞灌注于產(chǎn)生腦脊液部位是這一項臨床實驗的亮點和首創(chuàng)，Richard Grady接受的這一新的CAR-T治療方式，未來非常有望應(yīng)用于肺癌、乳腺癌等多種實體瘤類型，前景異常廣闊。因為對于實體瘤，CAR-T免疫治療療效仍然十分有限，因此，Badie這項新手段臨床應(yīng)用的成功，對于實體瘤的CAR-T療法啟示意義非凡。

參考文獻：
Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569
信息來源：Medicalxpress：Cells dripped into the brain help man fight a deadly cancer