迄今為止，全球已有超4億人感染COVID-19，全球死亡人數(shù)約600萬。新冠大流行在全球范圍內(nèi)造成巨大損失，“新常態(tài)”下仍威脅著公共衛(wèi)生安全。已有研究表明，COVID-19患者和恢復(fù)期患者的數(shù)據(jù)在易感性和嚴(yán)重程度上存在異質(zhì)性，然而恢復(fù)期患者的中和抗體水平與代謝改變之間的關(guān)系仍不清楚，有必要進(jìn)一步探索新冠肺炎康復(fù)者的代謝變化，為COVID-19的治療和疫苗接種策略提供依據(jù)。

2022年8月9日，林樹海課題組與合作團(tuán)隊(duì)在《PNAS》雜志發(fā)表題為“Plasma metabolome and cytokine profile reveal glycylproline modulating antibody fading in convalescent COVID-19 patients”的研究文章。該研究通過開展新冠肺炎康復(fù)者的血漿代謝組學(xué)，鑒定到甘氨酰脯氨酸（Gly-pro）在新冠肺炎康復(fù)但抗體消退者的血漿中累積，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)甘氨酰脯氨酸可以調(diào)控新冠抗體的水平。（本研究由麥特繪譜提供Q300全定量代謝芯片試劑盒）

圖1. 研究流程

研究人員采集攜帶抗體的新冠肺炎康復(fù)者（CA組）、抗體消退的新冠肺炎康復(fù)者（CO組）及健康志愿者（H組）的血漿樣本，開展靶向代謝組學(xué)和細(xì)胞因子絕對定量分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)26個(gè)細(xì)胞因子至少在兩組中存在顯著差異，與健康者相比，康復(fù)者（CA組或CO組）具有更多的細(xì)胞因子表達(dá)，并且康復(fù)者的免疫反應(yīng)表現(xiàn)出性別特異性。此外，研究人員篩選到了一些差異顯著的代謝物，其中甘氨酰脯氨酸（Gly-pro）在H組血漿中的濃度為0.185±0.138 μM；在CA組血漿中的濃度為0.593±0.451 μM；在CO組血漿中的濃度為0.825±0.302 μM。隨后，相關(guān)性分析與機(jī)器學(xué)習(xí)驗(yàn)證表明，新冠肺炎康復(fù)者的特異性代謝物和炎癥反應(yīng)與抗體消退有關(guān)。

圖2. 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)

由于Gly-pro可由DPP4（二肽基肽酶4）催化產(chǎn)生，因而使用西格列汀（DPP4抑制劑）可以降低Gly-pro的水平。已知DPP4的主要作用是分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)。抑制DPP4可激活下游的GLP-1（胰高糖素樣肽-1），故臨床上使用DPP4抑制劑作為糖尿病治療的用藥選擇。且DPP4也能夠調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子，已證實(shí)DPP4是引起中東呼吸綜合征的冠狀病毒MERS-CoV的功能受體。另外，由于Gly-pro可由脯氨酸肽酶降解，因此使用N-芐氧羰基-L-脯氨酸（脯氨酸肽酶抑制劑）可以升高Gly-pro的水平。

于是，研究人員使用SARS-CoV-2 RBD蛋白片段單劑腹腔注射BALB/c雌鼠，并檢測免疫細(xì)胞亞群，包括生發(fā)中心B細(xì)胞（GC B cells），濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）和漿細(xì)胞，以闡明Gly-pro可以調(diào)節(jié)抗體免疫應(yīng)答。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射Gly-pro或N-芐氧羰基-L-脯氨酸均可以顯著下調(diào)免疫細(xì)胞亞群的水平，但Gly-pro和西格列汀的聯(lián)合給藥可以逆轉(zhuǎn)Gly-pro帶來的負(fù)面效果。因此，SARS-CoV-2 RBD抗體的產(chǎn)生可以通過Gly-pro補(bǔ)充以及上調(diào)或下調(diào)內(nèi)源性的Gly-pro來調(diào)節(jié)，表明抗體水平的代謝調(diào)節(jié)可能是疫苗接種的生理?xiàng)l件下的一種重要方式。

圖3. 從CA患者中選擇的預(yù)測CO患者的特征

綜上，不同新冠抗體水平的受試者體內(nèi)血漿中Gly-pro濃度有顯著差異，且哺乳動(dòng)物接種新冠疫苗的中和抗體水平的確受到Gly-pro的調(diào)節(jié)，提示Gly-pro可以作為鑒定或區(qū)分不同抗體水平的接種新冠疫苗的受試者。考慮到臨床用DPP4抑制劑可以下調(diào)Gly-pro的水平，使用DPP4抑制劑或有助于維持和升高新冠肺炎康復(fù)者或接種新冠疫苗后的中和抗體水平。

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林樹海、武漢市金銀潭醫(yī)院尚游、香港浸會(huì)大學(xué)蔡宗葦和中科院武漢病毒所周溪為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金和廈門大學(xué)科技領(lǐng)軍人才團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等的資助。

原文鏈接

Plasma metabolome and cytokine profile reveal glycylproline modulating antibody fading in convalescent COVID-19 patients. PNAS. 2022.

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