胃癌(GC)是世界上最常見和最致命的胃腸道惡性腫瘤之一，盡管幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）被認為是GC的前體事件和隨后發(fā)展的重要病因，研究發(fā)現(xiàn)，根除H. pylori并不能完全逆轉(zhuǎn)腸上皮化生進展。最近的臨床橫斷面研究表明，膽汁反流（BR）是GC癌前病變和胃癌發(fā)生的獨立危險因素。近日，麥特繪譜創(chuàng)始人賈偉教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院趙愛華教授及其研究團隊，首次揭示了膽汁酸-微生物在膽汁反流性胃炎引起的胃癌中的作用及分子機制。研究證實結(jié)合型膽汁酸與致炎性微生物的增殖在促進胃癌病變中的有害作用，并指出中藥丹參中的一種有效成分隱丹參酮能有效抑制膽汁反流引起的胃癌前病變。這一結(jié)果為針對膽汁反流性胃炎的癌變提供了新的預(yù)防和治療策略。研究成果發(fā)表在《Advanced Science》。

圖1. 膽汁酸-菌群促進膽汁反流性胃癌發(fā)生的機制

研究結(jié)果

1. 膽汁反流性胃炎與胃癌前病變密切相關(guān)

通過靶向定量代謝組比對了健康人（n=50）、膽汁反流性胃炎患者（BRG）（n=50）和胃癌患者（GC）（n=45）胃液中膽汁酸的水平。結(jié)果表明BRG和GC患者胃液膽汁酸水平顯著性升高，其中結(jié)合性膽汁酸成分包括甘膽酸(GCA)、甘氨鵝去氧膽酸 (GCDCA)、甘氨去氧膽酸 (GDCA)、甘氨熊去氧膽酸 (GUDCA)、牛磺膽酸 (TCA)、牛磺鵝去氧膽酸 (TCDCA)、牛磺去氧膽酸（TDCA）和牛磺熊去氧膽酸 (TUDCA)均顯著性升高。研究人員進一步通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)BRG和GC患者中TDCA水平與胃液pH值的改變呈現(xiàn)最強的正相關(guān)關(guān)系。

圖2. 三組胃液中膽汁酸水平及與pH值的相關(guān)性
 

2.  結(jié)合型膽汁酸和產(chǎn)LPS微生物豐度的增加促進胃癌發(fā)生

以往研究表明膽汁反流與慢性胃炎密切相關(guān)。本研究對BRG和GC患者胃液中炎癥因子水平進行評估，發(fā)現(xiàn)BRG和GC患者胃液中炎性因子水平，以及脂多糖（LPS）水平明顯升高。對胃液中微生物的分析研究發(fā)現(xiàn)，具有產(chǎn)LPS的微生物豐度水平明顯升高，同時產(chǎn)LPS的功能也明顯增強。

隨后，研究人員通過細胞實驗和動物實驗探究了TDCA和LPS是否會促進胃炎的發(fā)生。在細胞水平上，研究發(fā)現(xiàn)TDCA和LPS均能夠加速胃上皮細胞的增殖及克隆形成，并激活誘導(dǎo)炎性和癌癥發(fā)生的信號通路IL-6/JAK1/STAT3。在動物研究中，TDCA、LPS以及產(chǎn)LPS的細菌（Prevotella melaninogenica）干預(yù)小鼠，均導(dǎo)致炎癥因子IL-6水平及基因表達顯著升高，并激活 STAT3信號通路，證實TDCA、LPS及P. melaninogenica確實能促進小鼠炎性和癌癥信號通路的激活，并誘導(dǎo)胃炎的發(fā)生。

圖3. TDCA和LPS通過激活胃上皮細胞中的IL-6/JAK1/STAT3通路來促進胃癌的發(fā)生
 

3. 膽汁反流誘導(dǎo)胃癌發(fā)生，隱丹參酮能有效改善癌前病變

為了使研究結(jié)果更能真實地反映臨床膽汁反流及膽汁反流所誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生，研究人員進一步采取在小鼠上進行腸胃吻合手術(shù)，成功建立模擬臨床膽汁反流的模型小鼠，證實膽汁反流及P. melaninogenica確實能通過激活I(lǐng)L-6/JAK1/STAT3通路促進胃癌前病變的發(fā)生。同時中藥丹參中一種重要活性物質(zhì)成分—隱丹參酮（cryptotanshinone）的使用，能有效地阻止炎性信號通路的激活，從而抑制胃癌前病變的發(fā)生。

圖4. 膽汁反流引起胃癌發(fā)生，隱丹參酮對小鼠具有靶向治療作用
 

小結(jié)

本研究揭示了膽汁酸和微生物在膽汁反流性胃炎、胃癌中的重要作用及分子機制，為膽汁反流導(dǎo)致的炎癥和癌癥的預(yù)防提供了一種有效的天然藥物，對進一步的藥物研究開發(fā)具有非常重要的意義和價值。同時，研究團隊建立的更貼近臨床的膽汁反流小鼠模型，為后續(xù)進行膽汁反流相關(guān)的研究提供了一種確實可行的動物模型。
 
 

參考文獻

Bile Acid–Microbiome Interaction Promotes Gastric Carcinogenesis. Advanced Science. 2022. DOI: 10.1002/advs.202200263.

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