多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一種常見于中老年人血液系統漿細胞惡性腫瘤，隨著我國人口老齡化不斷增長，MM發病率呈明顯上升趨勢。當前MM重要臨床問題是耐藥所誘導的復發難治。因此，深入研究MM發病和耐藥機制成為探索新的診療方法的重要策略。

2022年7月，中南大學湘雅醫院周文教授課題組在Nature Communications（IF=17.694）期刊上在線發表了題為“Blocking glycine utilization inhibits multiple myeloma progression by disrupting glutathione balance” 的論文。該研究發現了骨髓微環境中氨基酸代謝失衡是MM發病和耐藥的新機制，提示從代謝角度干預氨基酸來源、攝取和分解可為MM治療提供新思路。（麥特繪譜為本研究提供非靶向代謝組、Q300全定量代謝組和代謝流（13C2-Glycine）檢測服務；另外，麥特繪譜創始人/香港浸會大學賈偉教授作為共同作者之一參與本項研究）

臨床代謝組學分析

研究人員首先對來自健康志愿者（HD）和多發性骨髓瘤患者（MM）的外周血（PB）血漿和骨髓（BM）液進行非靶向代謝組學分析，發現與健康人相比，MM患者的氨基酸上調，脂肪酸下調；篩選到10個差異代謝物（VIP>1，FC>1.2，p<0.05），包括甘氨酸、L-脯氨酸、肌酐、鳥氨酸、L-谷氨酸、L-纈氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、巖芹酸和亞油酸。其中甘氨酸在PB血漿和BM中VIP值最大。進而靶向代謝組學（Q300全定量代謝組）證實MM患者的BM和PB血漿中甘氨酸濃度均顯著升高。ROC分析顯示BM和PB血漿中的甘氨酸可有效區分新診斷的MM患者和HD健康者，曲線下面積（AUC）分別為1和0.94。關聯性分析發現甘氨酸濃度與MM臨床特征（漿細胞百分比、DS階段、免疫球蛋白亞型和貧血）之間具有相關性，提示甘氨酸與MM患者不良預后和惡性進展有關。

圖1. 甘氨酸與MM患者不良預后相關

體外體內實驗證實甘氨酸剝奪抑制骨髓瘤細胞增殖

與正常細胞相比，研究者在MM細胞系中觀察到甘氨酸轉運蛋白溶質載體(SLC6A6/9)的上調，因此猜測MM細胞相對于正常對照細胞從環境中吸收了更多的甘氨酸。接下來，研究人員分別通過細胞和小鼠實驗，分別給細胞有/無甘氨酸的培養基培養，以及給小鼠有/無甘氨酸的飲食飼養，發現無論在體內還是體外，去除外源性甘氨酸均可顯著抑制MM腫瘤細胞的增殖，減緩腫瘤進展，無甘氨酸飲食也可以減輕小鼠的骨損傷程度。

為探索甘氨酸代謝與骨損傷的關聯，進一步通過代謝流（13C2-Glycine）分析發現，ARP1和5TGM1細胞系中外源甘氨酸代謝衍生的谷胱甘肽（GSH）有助于促進MM細胞增殖，而無甘氨酸喂養異種移植MM小鼠無論是腫瘤大小還是GSH水平均顯著低于正常飲食小鼠。這些結果說明，外源甘氨酸的缺乏通過破壞骨髓瘤細胞內谷胱甘肽的平衡來抑制增殖。

圖2. 甘氨酸衍生的谷胱甘肽GSH促進MM細胞增殖

抑制GLDC可抑制MM細胞的增殖

甘氨酸裂解體系（GCS）主要由幾種蛋白質組成，包括甘氨酸脫氫酶（GLDC）、GCS蛋白H（GCSH）、氨甲基轉移酶（AMT）和二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD）。研究人員發現外源性甘氨酸剝奪降低了MM細胞中NADH/NAD+的比率，表明外源甘氨酸可以被該系統裂解。RNA測序數據顯示外源甘氨酸缺失導致GLDC下調。為了確定GLDC是否在MM中起作用，敲低MM細胞中GLDC蛋白，發現細胞增殖被抑制，GSH水平降低，并且NADH/NAD+的比值降低，說明抑制甘氨酸脫氫酶GLDC可抑制MM細胞增殖。

甘氨酸的來源及其在MM耐藥中的作用

臨床中發現由MM細胞分泌的基質金屬蛋白酶MMP13（靶向軟骨降解的主要酶）介導的骨膠原降解，進而增加MM患者的甘氨酸水平。接下來的檢測發現，與新診斷的患者相比，復發患者的甘氨酸濃度低得多，但葡萄糖濃度相似。ROC曲線分析表明甘氨酸可能有助于區分復發和新診斷的MM患者。另外，實驗發現添加甘氨酸增加了ARP1細胞對治療藥物硼替佐米（BTZ）的抗性，敲低SLC6A9或甜菜堿處理可阻斷MM細胞對甘氨酸的利用，阻礙其增殖并增強硼替佐米對MM細胞效應。這些發現提示甘氨酸缺失可能增強BTZ對MM細胞的敏感性和藥效，阻斷甘氨酸攝取抑制細胞增殖并增強BTZ對骨髓瘤細胞的作用可能成為一種很有前景的MM治療策略。

圖3. 由MM細胞分泌的MMP13介導的骨膠原降解，增加MM患者的甘氨酸水平

因此，本研究確定了甘氨酸是MM的關鍵代謝調節劑，揭示了MM進展的分子機制，提示通過阻斷甘氨酸攝取抑制細胞增殖并增強BTZ對骨髓瘤細胞的作用，可能成為一種很有前景的MM治療策略。

參考文獻

Xia, J., Zhang, J., Wu, X. et al. Blocking glycine utilization inhibits multiple myeloma progression by disrupting glutathione balance. Nat Commun. 2022.

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