迄今為止，全球已有超4億人感染COVID-19，全球死亡人數約600萬。新冠大流行在全球范圍內造成巨大損失，“新常態”下仍威脅著公共衛生安全。已有研究表明，COVID-19患者和恢復期患者的數據在易感性和嚴重程度上存在異質性，然而恢復期患者的中和抗體水平與代謝改變之間的關系仍不清楚，有必要進一步探索新冠肺炎康復者的代謝變化，為COVID-19的治療和疫苗接種策略提供依據。

2022年8月9日，林樹海課題組與合作團隊在《PNAS》雜志發表題為“Plasma metabolome and cytokine profile reveal glycylproline modulating antibody fading in convalescent COVID-19 patients”的研究文章。該研究通過開展新冠肺炎康復者的血漿代謝組學，鑒定到甘氨酰脯氨酸（Gly-pro）在新冠肺炎康復但抗體消退者的血漿中累積，進而發現甘氨酰脯氨酸可以調控新冠抗體的水平。（本研究由麥特繪譜提供Q300全定量代謝芯片試劑盒）

圖1. 研究流程

研究人員采集攜帶抗體的新冠肺炎康復者（CA組）、抗體消退的新冠肺炎康復者（CO組）及健康志愿者（H組）的血漿樣本，開展靶向代謝組學和細胞因子絕對定量分析。結果發現26個細胞因子至少在兩組中存在顯著差異，與健康者相比，康復者（CA組或CO組）具有更多的細胞因子表達，并且康復者的免疫反應表現出性別特異性。此外，研究人員篩選到了一些差異顯著的代謝物，其中甘氨酰脯氨酸（Gly-pro）在H組血漿中的濃度為0.185±0.138 μM；在CA組血漿中的濃度為0.593±0.451 μM；在CO組血漿中的濃度為0.825±0.302 μM。隨后，相關性分析與機器學習驗證表明，新冠肺炎康復者的特異性代謝物和炎癥反應與抗體消退有關。

圖2. 代謝組學數據

由于Gly-pro可由DPP4（二肽基肽酶4）催化產生，因而使用西格列汀（DPP4抑制劑）可以降低Gly-pro的水平。已知DPP4的主要作用是分解體內的蛋白質。抑制DPP4可激活下游的GLP-1（胰高糖素樣肽-1），故臨床上使用DPP4抑制劑作為糖尿病治療的用藥選擇。且DPP4也能夠調節炎癥細胞因子，已證實DPP4是引起中東呼吸綜合征的冠狀病毒MERS-CoV的功能受體。另外，由于Gly-pro可由脯氨酸肽酶降解，因此使用N-芐氧羰基-L-脯氨酸（脯氨酸肽酶抑制劑）可以升高Gly-pro的水平。

于是，研究人員使用SARS-CoV-2 RBD蛋白片段單劑腹腔注射BALB/c雌鼠，并檢測免疫細胞亞群，包括生發中心B細胞（GC B cells），濾泡輔助性T細胞（Tfh）和漿細胞，以闡明Gly-pro可以調節抗體免疫應答。結果發現，注射Gly-pro或N-芐氧羰基-L-脯氨酸均可以顯著下調免疫細胞亞群的水平，但Gly-pro和西格列汀的聯合給藥可以逆轉Gly-pro帶來的負面效果。因此，SARS-CoV-2 RBD抗體的產生可以通過Gly-pro補充以及上調或下調內源性的Gly-pro來調節，表明抗體水平的代謝調節可能是疫苗接種的生理條件下的一種重要方式。

圖3. 從CA患者中選擇的預測CO患者的特征

綜上，不同新冠抗體水平的受試者體內血漿中Gly-pro濃度有顯著差異，且哺乳動物接種新冠疫苗的中和抗體水平的確受到Gly-pro的調節，提示Gly-pro可以作為鑒定或區分不同抗體水平的接種新冠疫苗的受試者。考慮到臨床用DPP4抑制劑可以下調Gly-pro的水平，使用DPP4抑制劑或有助于維持和升高新冠肺炎康復者或接種新冠疫苗后的中和抗體水平。

廈門大學生命科學學院林樹海、武漢市金銀潭醫院尚游、香港浸會大學蔡宗葦和中科院武漢病毒所周溪為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金和廈門大學科技領軍人才團隊項目等的資助。

原文鏈接

Plasma metabolome and cytokine profile reveal glycylproline modulating antibody fading in convalescent COVID-19 patients. PNAS. 2022.

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