轉移是大多數癌癥高死亡率的常見原因，腹膜轉移或腹膜擴散是最常見的癌細胞擴散形式。腹膜轉移中的惡性腹水是一種富含脂質的微環境，常參與上皮性卵巢癌（EOC）的不良預后。已有研究表明，癌細胞的存活和轉移能力均由從頭合成脂肪酸和脂肪酸β-氧化（FAO）決定的。關鍵的脂肪酸去飽和酶硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(SCD1)和酰基輔酶A 6-去飽和酶(FADS2)的異常上調通常在具有高侵襲性和化學抗性的癌癥中發現。然而，這些關鍵脂肪酸去飽和酶在控制腹膜轉移中腹水來源的卵巢癌（OvCa）細胞轉移進展中的詳細機制尚不清楚。
 

2022年4月，香港大學David W Chan教授與香港中文大學Karen KL Chan教授共同通訊在Theranostics（IF=11.556）期刊上發表題為“SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells”的研究文章，揭示了SCD1/FADS2與OvCa細胞的細胞增殖、細胞遷移和腫瘤生長呈正相關，而在富脂質微環境中抑制G1/S細胞周期阻滯、氧化應激和細胞死亡，并且SCD1/FADS2與氧化還原平衡和脂質過氧化有關。順鉑和鐵死亡誘導劑的聯合使用提高了治療效果，表明靶向抑制 SCD1/FADS2 聯合順鉑或是一種有前景的抗EOC轉移的新治療策略。（麥特繪譜提供脂質組學檢測服務）

研究人員利用網膜條件培養基（OCM）模擬網膜或腹水微環境，分析發現 SCD1 和 FADS2 在轉移性OvCa細胞中異常上調，尤其是在富含脂質的微環境中，加速了腹水來源OvCa細胞的脂質代謝活性和腫瘤侵襲性。基于UPLC-MS/MS的脂質組學分析顯示，不飽和脂肪酸的升高與SCD1/FADS2水平和OvCa細胞的致癌能力呈正相關。相比之下，藥理抑制SCD1/FADS2和基因消融延緩了腫瘤生長、膜流動性、腫瘤干細胞形成和上皮間充質轉化（EMT）的能力。

圖1. SCD1和FADS2在轉移性OvCa細胞中被激活并過表達

此外，本研究開創性發現SCD1/FADS2與氧化還原平衡和脂質過氧化有關。SCD1/FADS2抑制誘導的 ROS過量和脂質過氧化嚴重損害了富含脂質的微環境中 OvCa 細胞的存活。之后研究人員利用鐵死亡抑制劑Fer-1（10μM）和泛半胱天冬酶抑制劑Z-VAD-FMK（10μM）在逆轉細胞死亡中進行拯救實驗，證明了鐵死亡是SCD1/FADS2誘導細胞死亡的主要原因。

圖2. 阻斷SCD1/FADS2促進轉移性OvCa中細胞ROS和脂質過氧化

富脂質微環境中的轉移性OvCa細胞表現出高脂質代謝活性，以支持其侵襲性致癌特性，并通過激活的SCD1/FADS2/GPX4/TFR1信號軸阻止ROS介導的細胞死亡或脂質過氧化。SCD1/FADS2的抑制直接降低了GPX4的水平和GSH/GSSG（還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽）的比值，細胞內ROS升高，導致細胞/線粒體氧化還原平衡中斷，進而導致腹水來源OvCa細胞中鐵介導的脂質過氧化和線粒體功能障礙。

隨后，SCD1/FADS2抑制劑處理OvCa 細胞后導致G1/S細胞周期停滯，此外，研究人員還提供了在OvCa患者來源的類器官中結合SCD1/FADS2抑制劑和順鉑的綜合臨床前評估，發現聯合治療后顯著破壞了該類器官的紡錘樣形，進一步說明了SCD1/FADS2 抑制劑減弱OvCa細胞對順鉑的耐藥性。最后，研究人員利用小鼠網膜培養離體模型和網膜轉移小鼠模型中證實，臨床適用的順鉑與SCD1/FADS2抑制劑協同抑制體內OvCa腹膜轉移，為對抗OvCa化療耐藥和腹膜轉移提供新的和替代的治療方案。

圖3. SCD1和FADS2的抑制聯合順鉑在體內可有效抑制OvCa腹膜轉移

綜上，轉移性OvCa細胞具有激活SCD1/FADS2去飽和能力和比非癌細胞更高的ROS產生狀態。本研究通過SCD1和FADS2抑制協同促進ROS產生來誘導鐵死亡，使細胞對順鉑介導的細胞毒性敏感，并在OvCa患者來源的類器官和體內腹膜轉移動物模型中抑制EMT的能力。因此，靶向抑制SCD1/FADS2聯合順鉑可能是提高治療效果和抗轉移的一種非常有前景的新型治療策略。

原文文獻

SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells. Theranostics. 2022.

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