免疫穩態通過髓系和淋巴系反應的充分平衡來維持。包括癌癥在內的慢性炎癥狀態中，這種平衡被破壞，原因是髓系細胞的快速擴增，無法成熟為功能性炎癥細胞（中性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞），從而導致抗腫瘤淋巴樣反應的下降。

 

癌癥相關炎癥伴隨造血生長因子和細胞因子的產生，招募和激活髓系前體細胞，導致持續的慢性炎癥。病理性的慢性炎癥會改變髓系細胞的代謝，再加上腫瘤細胞競爭必需的營養物質，以及缺氧誘導的代謝重編程，可以加劇這種代謝變化。

 

病理性髓系細胞生成

（pathologic myelopoiesis）

髓細胞生成增強被認為是驅動炎癥性疾病，包括癌癥的主要因素，其特征是髓系祖細胞分化異常，具有抑制功能的功能障礙的髓系細胞積累，包括髓系抑制細胞(MDSCs)、耐受性樹突細胞(tolerogenic dendritic cells，tDCs)和腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)。

造血干細胞(HSCs)在癌癥慢性炎癥刺激下持續激活，或在急性感染或者敗血癥情況下過度激活，以犧牲淋巴細胞生成為代價，導致不成熟和功能失調的髓系細胞擴張，包圍和耗盡抗腫瘤免疫，從而導致局部和系統性宿主免疫抑制。這種病理性的髓系細胞生成導致促疾病表型。

這是一個悖論，髓系細胞生成是機體抗腫瘤，抗感染的有生力量，但是異常的病理性的髓系細胞生成，卻是促進疾病，促進腫瘤的。

 

 

 

代謝-腫瘤相關炎癥-髓系細胞-免疫治療

 

 

肥胖和脂肪組織巨噬細胞通過釋放各種炎癥性細胞因子和脂肪因子，激活轉錄因子（PARs、RORC1/RORγ和C/EBPβ），激活影響HSC的增殖和分化，來促進髓系細胞的擴張。

 

腫瘤細胞可以促進髓系細胞的擴張，主要是通過釋放一系列的因子（CSFs, IL-1, IL-17, 和PGE2），上調轉錄因子（p50NF-κB、STAT3和PU-1）。

 

癌細胞產生腺苷、VEGF和IL-10可誘導iDc的腫瘤促進表型(IL-10高/IL-12低)。然后將新出現的髓系細胞招募到腫瘤部位，獲得抑制劑表型（TAM、TAN、MDSC和iDC），并建立免疫抑制的腫瘤微環境(TME)。

 

腫瘤微環境中，癌細胞通過氨基酸的耗盡來積極阻礙T淋巴細胞的激活，浸潤的髓系抑制細胞和癌細胞表達免疫抑制酶(IDO、INOS和Arg1)來協調參與此活性。特別是IDO活性，導致產生免疫抑制分解代謝物犬尿氨酸(kynurenine，Kyn)，它能夠誘導調節性T(Treg)細胞的擴張。

 

髓系抑制細胞進一步表達免疫檢查點配體（如PD-L1），有助于抑制抗腫瘤免疫。肥胖的代謝也促使巨噬細胞從“M2樣”轉變為“M1樣”，導致炎癥驅動的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

 

值得注意的是，肥胖和某些化療藥物（如irinotecan,etoposide,和platinum）都能誘導IR，干擾能量平衡，影響T細胞的激活。然而，化療也可以通過促進癌細胞的免疫原性細胞死亡(ICD)（如蒽環類、DNA破壞藥物）和清除MDSC（如docetaxel, gemcitabine, 和 5-fluorouracil）來增強抗腫瘤免疫。

 

同時，對脂肪酸氧化的抑制顯著降低脂肪酸的吸收，抑制MDSC的免疫抑制功能。總體來講，宿主的代謝狀態、腫瘤代謝、癌癥炎癥和骨髓生成輸出質量的交叉，強烈影響了對治療的反應。

 

喵評：髓系細胞本身是“好細胞”，只是癌癥驅動產生的髓系細胞，沒發育好，先天不足，癌細胞又通過自身代謝，讓這些髓系細胞生存在富含腺苷，IDO的惡劣環境中，最后，這群髓系細胞就從了癌細胞，成為功能異常的“壞細胞”。近朱者赤，近墨者黑。

 

主要參考文獻

1. Gabrilovich, D. I., Ostrand-Rosenberg, S. & Bronte, V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat. Rev. Immunol. 12, 253–268 (2012).

2. Natoli, G. & Ostuni, R. Adaptation and memory in immune responses. Nat. Immunol. 20, 783–792 (2019).

3. L Strauss et al.Implications of metabolism-driven myeloid dysfunctions in cancer therapy，Cellular & Molecular Immunology 2021