IGC 2021 第五屆中國國際免疫&基因治療論壇再譜華章，于10月11-12日在北京朝陽悠唐皇冠假日酒店盛大召開。IGC特設3大專場：細胞免疫治療創新與研發、前沿免疫治療研發與聯合、基因療法創新與研發，集結IO/GCT監管、國際科研學者、企業領路人共92位講者，召開首日吸引了1236位專業聽眾撥冗出席。
 
以下為10月11日細胞專場紀要：
細胞免疫治療創新與研發
 
* 開幕致辭
中國生物工程學會副理事長馬樹恒先生作為主辦單位代表之一，為細胞免疫治療創新與研發專場做開幕致辭。

* 新型嵌合STAR受體T細胞治療以對抗實體瘤
首先，清華大學醫學院教授，基礎醫學系主任林欣教授給我們介紹了CAR-T領域的發展歷史及臨床治療目前所遇到的問題，為了解決CAR-T臨床治療存在的問題，林教授分享了實驗室團隊新型的嵌合Car-T療法，即STAR-T（Synthetic TCR and antigen receptor-T），它能激活類似天然TCR的信號，使得T細胞對靶細胞具有良好的殺傷能力，并總結STAR-T新型療法具有的特征和優勢進行了詳細的介紹。他們也對START技術平臺進行了迭代，目前已發展出第四代START療法，這些療法具有療效好，功能強，浸潤性強的特點。最后介紹了利用新開發的START療法在臨床上進行了實驗，采用CD19，CD20 雙靶點療法開發了新型抗淋巴瘤療法，與道培血液病醫院合作已有18例臨床研究，取得了較好的療效。

* CAR-T細胞治療實體腫瘤研發新策略
重慶精準生物技術有限公司研發總監徐艷敏博士分析了實體瘤的發病率和致死率，以及目前全球比較活躍的臨床試驗，結果顯示實體瘤領域的治療存在極大的未被滿足的臨床需求。不同于血液瘤擁有很優秀的靶點，如CD19和BCMA等，實體瘤主要存在靶點選擇難且表達水平較低，CAR -T細胞浸潤難，體內存續差，而且腫瘤微環境中存在多種抑制性細胞或因子等進一步限制了CAR-T細胞功能發揮等難點。因此，大膽推測，針對復雜的實體瘤，單兵作戰模式難以發揮作用，將CAR-T細胞與新型治療療法，如聯合雙特異性抗體，聯合疫苗，或者聯合傳統療法具有更廣闊的前景。徐博強調了CAR結構設計是功能發揮的基礎，而且不同的CAR-T細胞制備工藝對CAR-T細胞質量影響較大，制備工藝優化是一個不可忽視的點。41BB/CD28是實體瘤二代CAR設計常用的共刺激信號，但其臨床療效有限，同時也介紹了其他創新性療法，如增加溫度調控元件在CAR-T上增強其靶向特異性，防治癌癥復發，增強T細胞趨化因子的表達幫助T細胞向腫瘤細胞浸潤；CEA是一個非常有潛力的靶點，重慶精準圍繞該靶點，已開發出體內抗腫瘤效果更優秀的二代CEACAR-T細胞。此外，精準生物的C-4-29產品已獲得CDE關于實體瘤RCC適應癥的臨床批件。

* 數字PCR方法在CAR-T質控中的應用
浙江達普生物科技有限公司CEO周國輝先生表示：CAR-T療法復雜的工藝流程具有較高生產成本，因此他們開發了一種基于數字PCR方法的儀器及微流控芯片系統。針對基因拷貝數及微量檢殘留檢測等進行高靈敏度檢測及絕對定量，實現對CAR-T細胞的質控要求。檢測方法可應用于CAR-T生產各個基因質控環節，從而大大減低生產成本和質控時間，這種方法同時亦可應用于多重支原體的質控檢測。

* TCR-T靶點選擇及風險控制
北京大學基礎醫學院教授、永泰生物首席科學家張毓教授指出相較于CAR-T，TCR-T靶點選擇不僅限于膜抗原，信號轉導更接近內源TCR，而且在實體瘤中顯示出更好的療效。但現有臨床研究表明，TCR-T可能導致嚴重的在靶或脫靶毒性。因此，靶抗原和表位的選擇至關重要。對潛在靶抗原，必須對其表達譜進行全面分析，尤其需要關注的是它在一些組織內特定細胞群體中的表達情況。對于脫靶毒性，主要策略是通過丙氨酸掃描，確定表位肽中最基本的基序，并在全基因組范圍尋找可能的類似序列。從TCR來源來看，從人體活化T細胞直接分離的TCR導致毒副作用的風險似乎小于轉基因小鼠來源TCR，而對TCR的任何改造都可能帶來不確定性。如今，一些高通量策略為批量分離腫瘤特異性T細胞及鑒定其所識別的抗原提供了可能，結果必將極大豐富未來的選擇。

* Bio-Rad細胞和基因治療開發和質量控制解決方案
伯樂亞太區市場經理陳韋豪先生主要分享了一種精確的方法，包括液滴數字PCR（dd PCR）和流式細胞儀在Car-T細胞數據分析上的應用，它可以精確地高效地檢測病毒滴度檢測比如CAR-T細胞治療過程中基因的拷貝數，從而為細胞基因治療方法提供技術支持。

* 細胞治療實體腫瘤的“液體化”思維——科學探索細胞治療在實體腫瘤中三個關鍵挑戰
天科雅生物CMO王軍博士主要跟我們通過分享他從醫生轉戰到工業界以后對腫瘤治療研發領域的一些思考與看法，首先帶我們回顧了腫瘤治療發展的歷史，同時分享自己參與“CAR-T成功治療Emily”這個重要的里程碑事件的深刻認識。強調科學與臨床研究的配合的重要性，從而可以增加將基礎研究中的靶點用于臨床開發出有效療法的可能性。實體腫瘤患者血液中，T細胞遇到的腫瘤抗原較少，因此在很短的時間內就會發生了耗竭。保證輸入進血液后的T細胞保持一種功能性穩態，從而可以持續地檢測腫瘤抗原很重要。 實體瘤CAR-T的面臨的3個關鍵挑戰，包括抗原選擇，T細胞持久性和腫瘤微環境，因此我們需要找到正確合適的抗原靶點，維持輸入性功能性T細胞在血液循環中的功能，功能性T浸潤到腫瘤區的有效性 。細胞療法的復發性比較高，而且僅可以治療10-15%的病人，延長生存期，從而期待隨著時間的延長出現更好的療法對病人進行終極治療。

* T細胞惡性腫瘤的CD7-CAR-T臨床開發與轉化研究
博生吉醫藥醫學總監孟會敏博士指出T細胞腫瘤患者的腫瘤細胞表面高表達CD7分子，前期研發他們聚焦于CD7單域抗體的研究，后結合CAR-T療法研制出一種特異性靶向復發難治性T細胞惡性腫瘤的CD7-CAR-T新療法。

* 細胞治療關鍵蛋白酶原料的國產化
愷佧生物科技(上海)有限公司客戶市場總監崔佳女士為大家帶來了愷佧生物GMP級別的Cas9核酸酶分子的產品介紹。同時也聚焦于當下生物技術最熱門的新興治療應用領域，包括抗體藥物研發，基因治療，細胞治療，IVD原料等領域，為助力于新型免疫抗原開發，抗體研發過程中原料需求等展開了說明。
 
* 圓桌討論：自體VS通用/異體，下一代細胞免疫治療研發的機遇與挑戰
主持人：孫木，星奕昂生物科技有限公司商務發展和戰略副總裁
梁健霖，華衛恒源（北京）生物醫藥科技有限公司創始人，董事長
任江濤，北恒生物科技有限公司聯合創始人、首席科學官
張長風，麗珠生物醫藥細胞治療部總監
王田恩，國亦生命科技（廊坊臨空自貿區）有限公司兼國健呈諾生物科技（北京）有限公司/臨床前研究中心負責人
張進，賽元生物聯合創始人/浙江大學醫學院PI
 
首先各位嘉賓向大家介紹了所從事的細胞療法的研究內容，
王田恩博士：
CAR-T和CAR NK治療的優缺點，異體輸注CAR T免疫療法，易產生的GVHD副作用，但可以用基因編輯的策略緩解；異體CAR-NK細胞，質量可控、安全、有效，現貨型、NK細胞來源豐富，研發成本低等優點，是腫瘤免疫細胞治療一個研發方向。
梁健霖博士：
旨在利用人源免疫豁免細胞技術解決細胞治療中的免疫排斥難題。例如，將具有免疫豁免能力的Sertoli細胞開發為針對自免疾病的細胞藥。將免疫豁免細胞注入到病患局部，從而改善患病部位的免疫環境，避免全身性的不良反應；或者基于Sertoli細胞的免疫豁免特性，作為 功能細胞的移植保護載體，解決細胞和組織移植治療領域的免疫排斥難題，實現通用型細胞移植。 
任江濤博士：
集中開發血液型CAR-T療法，同時積蓄力量為實體瘤CAR-T奠定研究基礎。基于CAR-T療法在機體建立免疫監視，同時與其他細胞如NK及其他療法如放化療等聯合，進而達到克服腫瘤異質性并防止復發的作用。同時將通用型平臺拓展到其他應用，解決異體細胞在治療過程中被機體清除的問題。
張進博士：
iPSC領域助力通用型CAR-T療法，以解決排斥/成藥標準化兩個方面的問題。
通過iPSC編輯生成低免疫原性靶細胞，或者將一些調控免疫原性的關鍵轉錄因子敲除或者引入免疫抑制分子，抑制其他免疫細胞對其的殺傷作用。編輯人群中代表性HLA locus的部分，提高低免疫原性的效果，有助于覆蓋更多的人群。
孫木博士：
開發iPSC-CAR-NK細胞通用型現貨免疫細胞產品，屬于行業新兵，期待與行業多取經交流。
張長風博士：
麗珠多以lisense in為主。分享我們對于異體評估后的看法：異體比自體成本高，治療同時還要配合化療藥，因此，成本很高，很難滿足藥廠的高標準（對質量/成本/交貨期的要求），異體CAR-T生產流程與自體相似，但事實是二者的生產過程不同，批量生產是一個阻礙。
針對CAR-M與CAR-T聯合使用的看法：與創新藥物（例如CAR-M）聯用不容易被監管部門批準審，因為首先需要確定單獨使用創新藥可以看到療效，可以獨當一面，在臨床上能看到效果，才能與已被大眾接受的CAR-T療法聯用。
各位嘉賓話總結了未來下一代的腫瘤治療方向：
梁健霖博士：
贊同通用型細胞產品是未來的方向。比較看好基于 iPSC或者ESC等多能干細胞來源的產品，從成藥角度，多能干細胞具有產量高、成本低、易于改造和標準化制備等優勢，但目前多能干細胞誘導為功能細胞的CMC及生產體系尚未完全建立，其質量及臨床標準仍有待進一步完善。
任江濤博士：
干細胞分化成靶向免疫細胞療法是未來很有發展潛力的一個方向。但最終仍要解決免疫排斥的問題，即產生更好的藥效。相對于自體型CAR-T治療，制備成本相對不高，但某些適應癥劑量需求大是發展的一個瓶頸，尤其需要提高其工藝生產環節。比如，血液瘤所需的有效的T細胞水平較低，但實體瘤需要的劑量通常較高。
張進博士：
強調工藝和藥效兩手抓。加入一些能抑制免疫排斥的因子，采用原代或者干細胞來源分化成的免疫細胞，聯合CAR-T細胞的生產工藝，實現未來更好的藥效。
王田恩博士：
開發安全、有效，質量可控、低成本CAR NK 產品；基于腫瘤發病機制較為復雜，單一靶點臨床治療客觀緩解率低，同時在治療過程中易產生耐藥，將基礎研究、臨床研究與藥物研發結合起來，充分認識腫瘤發病機制和耐藥機制，開發雙CAR的NK治療，同時破壞抑制性免疫腫瘤微環境，CAR NK 靶向治療結合其他治療方法，提高客觀緩解率，解決耐藥現象，改善患者生活質量，延長生存期。
張長風博士：
細胞治療在重塑藥物研發這個領域，是一種宏觀的生態，是一種新的GMP，規范化，常態化，產生一種大的生物藥物種類，是未來的細胞治療方向。

* iPSC來源的工程化iMac和iNK免疫細胞療法的研發
賽元生物聯合創始人/浙江大學醫學院PI張進教授指出產品成藥性是當前細胞療法所面臨的一個重要挑戰，因此使用基因編輯的iPSC細胞來源分化的免疫細胞具有很好的應用前景。該方法可以提供通用型的，容易編輯的細胞類型。團隊可以做到第二代iPSC-CAR-M，已申請專利并被獲批。
 
張教授介紹了CAR-Mac。主要從CAR-M吞噬/極化/趨化三個方面對其功能有效性進行介紹，分化效率/可重復性是兩個需要重點解決的問題，同時需要進習更進一步的機制闡明分化過程中的細胞的變化，從而可以聯合小分子處理/基因編輯等方法改善分化的效率等。對該療法進行前景展望，主要可以通過結合單細胞測序，基因調控網絡，機器學習預測，合成生物學四個方面，合理設計改造分化過程從而提高分化效率。
 
* 細胞治療產品分析方法的生命周期管理
博騰生物分析檢測部助理副總經理陳慧博士主要介紹了細胞療法的質量控制的內容及應用。CAR-T療法的原材料來源于病人的T細胞，差異較大，同時目前行業內沒有明確的法規指南，因此檢測方法的驗證面臨很大的挑戰。研發人員需要根據自己產品的屬性，并結合比較成熟的生物制藥方法驗證相關指南來建立一套適合自己產品的方法驗證策略。她總結了CAR-T產品的質控檢測方法以及需要驗證的檢測方法。陳博士以CAR陽性率檢測為例，詳細介紹了流式細胞術在CAR-T細胞產品檢測上的驗證方案及數據。
 
* 脂代謝與免疫治療-基于γδT細胞療法的機理與挑戰
清華大學藥學院研究員張永輝教授從代謝角度理解免疫學領域的基本問題，包括固有免疫除了“模式識別受體”之外的活化模式，以及γδT細胞對腫瘤及病原體的識別機制等。
 
報告人團隊對上述問題進行了為期8年的深入研究，最終發展了免疫治療新方向--靶向脂代謝（類異戊二烯脂代謝）。研究發現脂代謝可以影響固有免疫細胞的活化，該機制為疫苗佐劑的開發提供了新的靶點，并據此發展了高活性的疫苗佐劑，能誘導T細胞應答及有效的抗體應答，在多種新冠重組疫苗動物模型中顯示了良好的效果。該方向另一基礎理論的突破是闡釋了γδT細胞通過BTN蛋白識別腫瘤或者病原體代謝中間體磷抗原的分子機制，該研究為異體免疫療法奠定重要的基礎，具有很大的應用前景。
 
張教授團隊的重要成果發表在國際免疫學領域內權威雜志Cell、Immunity等期刊上。
 
* 紅細胞工程化改造技術下的新型免疫療法開發
西湖生物CSO鄭佳威博士指出紅細胞由于其表面光滑，表面蛋白較少，是天然的搭載藥物的載體。基于此基礎，公司開發了系列的紅細胞工程化改造的新型免疫療法。主要技術平臺，包括干細胞來源的紅細胞和成體紅細胞平臺，干細胞來源的工程化紅細胞（采集自外周血或臍血），通過基因編輯的方法將目的蛋白基因轉入干細胞，后將其分化為成熟具有特異性功能的脫核紅細胞發揮靶向抑制或殺傷腫瘤細胞。成體紅細胞平臺是通過分離外周血中的紅細胞，體外偶聯藥物或蛋白，然后回輸到體內起到治療的效果。
 
鄭博介紹了工程化紅細胞疫苗的項目研發管線，針對HPV16陽性宮頸癌開發紅細胞疫苗治療，包括技術原理與治療路線介紹；在體內和體外檢測免疫激活效應和體外殺傷，體內抑制腫瘤生長作用。第二個治療代謝類疾病項目，在大鼠，小鼠和猴子上做了有效性和安全性的研究。目前公司重點在制劑的CMC開發階段，已初步建立了一套紅細胞制劑的檢測方法和放行標準。在未來，可以實現攜帶有蛋白的紅細胞產品自體或異體回輸治療腫瘤及代謝類疾病。
 
* 新型異體現貨型CAR- NK細胞注射液的開發分享
國亦生命科技（廊坊臨空自貿區）有限公司兼國健呈諾生物科技（北京）有限公司/臨床前研究中心負責人王田恩博士首先介紹了公司已取得CAR結構、CAR-NK細胞及制備方法的底層技術專利，是國內首個申報IND的CAR-NK產品管線。公司成功研制了抗MSLN CAR-NK細胞注射液，并對最新的臨床前研究進行的詳細的闡明。
 
王博士主要介紹了公司的抗MSLN CAR-NK細胞注射液靶向治療卵巢癌的毒理和藥效實驗，這種特異性靶向療法的實驗結果顯示出很明顯的腫瘤抑制作用；在動物模型上，藥效顯著優于卵巢癌臨床一線化療藥順鉑；在IIT研究中，安全有效。
 
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