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文獻解讀:星形膠質細胞大麻素受體維持血腦屏障穩態促進應激抵抗性

瀏覽次數:441 發布日期:2025-3-4  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
2025年2月27日加拿大拉瓦爾大學Caroline Menard團隊在nature neuroscience雜志發表文章揭示了星形膠質細胞大麻素CB1受體通過調控血腦屏障促進應激抵抗性。

1、 應激抵抗小鼠NAc 星形膠質細胞CB1受體表達增多
慢性社交挫敗應激(CSDS)模型是建立應激誘發抑郁癥的最多嚙齒類動物模型之一。根據社交行為的表現,經歷CSDS的小鼠可分為應激敏感小鼠(存在社交逃避)和應激抵抗小鼠(社交正常)。應激敏感小鼠表現出的血腦屏障損傷存在性別和腦區差異性:雄性伏隔核(NAc)和雌性前額葉皮層(PFC)。分子實驗結果發現編碼CB1受體的基因Cnr1 mRNA水平在雄性應激抵抗小鼠NAc區域顯著上調,在雌性前額葉皮層并未觀察到類似現象。免疫熒光實驗進一步表明雄性應激抵抗小鼠NAc shell區域星形膠質細胞CB1受體表達增多,然而應激抵抗和敏感小鼠NAc core腦區神經元CB1受體表達均增多。
 


圖1、應激抵抗小鼠NAc 星形膠質細胞CB1受體表達增多

2、星形膠質細胞CB1受體調控應激敏感性和抵抗性
研究人員通過病毒工具特異性增加NAc shell區域星形膠質細胞CB1受體表達后可發揮抗焦慮作用,但不影響正常小鼠的社交行為。過表達星形膠質細胞CB1受體表達后可顯著改善慢性應激引起的焦慮和抑郁樣行為,即促進應激抵抗性。特異性降低NAc shell區域星形膠質細胞CB1受體表達后不影響正常小鼠的社交行為,但可顯著減少應激小鼠的社交時間,即促進應激敏感性。敲低NAc core腦區神經元CB1受體表達后并不影響小鼠對應激的行為反應。

免疫熒光實驗發現應激敏感小鼠NAc shell區域血管上CB1受體表達降低,抵抗性小鼠血管上CB1受體表達增多。單細胞測序實驗發現增加NAc shell區域星形膠質細胞CB1受體表達后促進應激敏感小鼠血管相關基因表達,減少炎基因表達。


圖2、星形膠質細胞CB1受體調控應激敏感性和抵抗性

3、運動訓練和抗抑郁藥物通過星形膠質細胞CB1受體發揮抗抑郁作用
內源性大麻素主要包括N-乙酰乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)兩大類。神經元和星形膠質細胞2-AG的主要合成酶二酰基甘油脂肪酶α (DAGLα),單酰基甘油脂肪酶(MAGL)是主要的水解酶。實驗發現應激抵抗小鼠NAc 區域2-AG水平降低,敏感小鼠并不存在這種變化。應激抵抗和敏感小鼠NAc 區域AEA水平并不存在顯著性變化。有意思的是,應激抵抗小鼠NAc 區域星形膠質細胞2-AG和AEA水平均升高,DAGLα表達水平也升高。

經歷跑步訓練后可增加NAc 區域CB1受體表達,并能改善應激引起的社交障礙。敲低CB1受體表達后可阻斷跑步訓練的促進應激抵抗性作用。此外,經過3周抗抑郁藥物治療后改善應激小鼠抑郁樣行為后也促進NAc 區域CB1受體表達。


圖3、運動訓練通過星形膠質細胞CB1受體發揮抗抑郁作用

創作聲明:本文是在原英文文獻基礎上進行解讀,存在觀點偏向性,僅作分享,請參考原文深入學習。

參考文獻:Dudek, K.A., Paton, S.E.J., Binder, L.B. et al. Astrocytic cannabinoid receptor 1 promotes resilience by dampening stress-induced blood–brain barrier alterations. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9

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