2025年2月6日東南大學(xué)張志珺/南京中醫(yī)藥大學(xué)胡剛團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志發(fā)表文章揭示初級(jí)視覺(jué)皮層調(diào)控小鼠抑郁樣行為的分子和環(huán)路機(jī)制。
 

1、V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元調(diào)控抑郁樣行為
慢性束縛應(yīng)激可顯著降低小鼠糖水消耗率，增加強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間，即存在抑郁樣行為障礙。此外，免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性束縛應(yīng)激顯著減少初級(jí)視覺(jué)皮層 (V1)神經(jīng)元活性。通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)慢性激活或光遺傳學(xué)快速激活V1神經(jīng)元均能顯著改善抑郁樣行為障礙。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性束縛應(yīng)激顯著性降低V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元激活神經(jīng)元的數(shù)量，增加抑制性神經(jīng)元激活的數(shù)量。在體光纖鈣成像系統(tǒng)記錄到慢性束縛應(yīng)激降低V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元鈣離子活性。慢性抑制V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元活性后可增加強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，降低糖水偏好。反之，激活該群神經(jīng)元可緩解慢性束縛應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為。
 

圖1、激活V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元改善抑郁樣行為

2、V1→LP興奮性環(huán)路調(diào)控抑郁樣行為
病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元主要投射到丘腦外側(cè)后核（LP)、丘腦背外側(cè)核（LD）、上丘（SC）。光激活野生型小鼠V1→LP興奮性環(huán)路后可減少?gòu)?qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，不影響糖水偏好實(shí)驗(yàn)，激活V1→LD或V1→SC環(huán)路均不影響強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間。光激活V1→LP興奮性環(huán)路可改善慢性束縛應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為。類似的，化學(xué)慢性激活野生型小鼠V1→LP興奮性環(huán)路后也減少?gòu)?qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，不影響糖水偏好實(shí)驗(yàn)。
 

圖2、V1→LP興奮性環(huán)路調(diào)控抑郁樣行為

3、V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元Gγ4蛋白調(diào)控抑郁樣行為
為進(jìn)一步探究慢性應(yīng)激后V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元分子變化特征，研究人員通過(guò)蛋白組學(xué)鑒定慢性應(yīng)激后V1腦區(qū)104種富集差異性表達(dá)蛋白（其中54個(gè)蛋白表達(dá)下調(diào)）。分子實(shí)驗(yàn)證實(shí)慢性應(yīng)激后V1腦區(qū)G蛋白偶聯(lián)受體γ4（Gγ4)表達(dá)顯著下降。免疫熒光實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激后V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元Gγ4表達(dá)顯著下降。利用病毒工具特異性敲低V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元Gγ4表達(dá)后可加重慢性束縛應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲低Gγ4表達(dá)后減少V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放，增加微小抑制性突觸后電流幅度，不影響興奮性突觸后電流。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可降低V1→LP興奮性環(huán)路神經(jīng)元Gγ4表達(dá)。特異性敲低V1→LP興奮性環(huán)路神經(jīng)元Gγ4表達(dá)后加重慢性束縛應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為，過(guò)表達(dá)V1→LP興奮性環(huán)路神經(jīng)元Gγ4可緩解慢性束縛應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為。
 

圖3、敲低V1腦區(qū)興奮性神經(jīng)元Gγ4蛋白加重抑郁樣行為

4、總結(jié)
本文揭示了初級(jí)視覺(jué)皮層調(diào)控小鼠抑郁樣行為的分子和環(huán)路機(jī)制：V1→LP興奮性環(huán)路和Gγ4蛋白調(diào)控抑郁樣行為。

【參考文獻(xiàn)】https://doi.org/10.1038/s41467-024-55600-4

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