人臍血血漿外泌體（UCB-Exos）具有傷口修復、逆轉肝纖維化和肺損傷的作用。本研究旨在探討UCB-Exos對MPTP 誘導的帕金森�。≒D）模型小鼠多巴胺能神經元的保護作用及其調節MAPK P38和ERK1/2信號通路的分子機制。
 

UCB 血漿中的不同成分在體內發揮不同程度的神經保護作用
五組大鼠的體重沒有顯著差異，大細胞外囊泡（LEv）、UCB-Exos 和 可溶性組分（SF ）不會影響 MPTP 損傷的嗅覺功能。UCB-Exos具有最強的神經保護作用，因為與LEv和 SF相比，它們在緩解運動功能障礙、縮短逃避潛伏期和改善肢體僵硬方面最有效。

UCB-Exos 可改善 MPTP 誘導的 PD 小鼠模型的運動功能障礙和認知能力下降
使用 UCB-Exos 治療或預保護后，步態趨于正常，步幅方差和標準差降低。UCB-Exos 對PD小鼠的體重、食物攝入量或肝臟、脾臟、腎臟和結腸的組織形態沒有影響。以上結果再次證實 UCB-Exos 對 PD 的治療有顯著效果，預防性給藥和后治療均安全有效。
 

UCB-Exos 給藥可減弱 MPTP 誘導的 PD 小鼠模型黑質中的 PD 相關組織學特征
UCB-Exos 顯著改善了 MPTP 誘導的中腦 IL-6、TNF-α 和 IL-10 水平異常。因此，UCB-Exos 可以抑制神經毒素誘導的多巴胺能神經元丟損傷并減輕神經炎癥。預防性 UCB-Exos 干預也具有神經保護作用。
 

UCB-Exos 促進神經元再生
通過共染色 Nestin（干細胞標志物）、Tuj1（未成熟神經元標志物）和 MAP2（神經元標志物）來研究UCB-Exos 在維持細胞干性和神經元分化中的作用。結果顯示，UCB-Exos處理逆轉了不同類型神經元的丟失。UCB-Exos 干預維持了黑質中 Nestin、Tuj1 和 MAP2 共標記的細胞數量。這進一步表明 UCB-Exos 通過促進MPTP誘導的PD 模型小鼠的神經元再生來發揮神經保護功能。
 

UCB-Exos 逆轉的上調 MPTP 誘導的 DEGs 參與“神經活性配體-受體相互作用”和“MAPK 信號通路”的這些發現表明 UCB-Exos 可以影響神經元之間的信號轉導，并增強神經元活力，其中 MAPK 信號通路可能發揮重要作用。
 

UCB-Exos在體外可抑制神經元氧化損傷并維持神經元活性
已在 PD 患者的多巴胺能神經元中證實細胞死亡前的 G2/M 細胞周期停滯。MN9D 細胞周期的結果顯示，MPP 誘導 G2/M 期停滯，表明神經元活動和生物功能受到抑制。在UCB-Exos干預和預保護隊列中，注意到 G2/M 期細胞比例降低。因此，UCB-Exos 改善了 MPP 誘導的細胞周期停滯并促進了神經元干細胞的增殖和活性。上述研究結果表明 UCB-Exos 調節細胞內蛋白質和基因表達、維持細胞內能量代謝和穩態，減輕 MPP 的毒理學損傷，減少廣泛的神經元損傷。
 

MAPK p38 和 ERK 信號通路介導 UCB-Exos 在多巴胺能神經元中的作用
UCB-Exos 在體內和體外均顯著抑制 α-Syn、p-α-Syn 的表達以及 TH 的缺失。PD 模型組磷酸化 ERK （p-ERK） 和磷酸化 MAPK p38 （p-p38） 的表達在體內和體外均顯著增加，而在 UCB-Exos 干預后磷酸化ERK p38的表達顯著降低。此外，Q-PCR 檢測中腦組織和多巴胺能神經元細胞系中 Hspb1 和 Ppef2 基因的 mRNA 表達水平，證實UCB-Exos 可以逆轉神經毒素誘導的這兩個基因的異常表達。
 

總結
此次研究綜合評價了 UCB-Exos 對神經保護作用的影響，并表明通過調節 HspB1 和 Ppef2 的轉錄水平抑制 MAPK p38 和 ERK 1/2 信號通路的過度磷酸化可能是 UCB-Exos 改善 PD 相關病理特征的關鍵機制。這些發現對 UCB-Exos 治療神經退行性疾病的臨床應用具有重要意義。

但是，UCB-Exos 在不可再生和有限來源方面存在限制，除非 UCB-Exos 的安全性得到保證，否則不能用于 PD 的臨床治療。識別外泌體中的靶分子并開發藥物或工程外泌體來調節這些靶分子以進行臨床試驗至關重要。因此，從 臍帶血（UCB ）對干細胞進行分類后獲得特異性細胞衍生的外泌體，并開發可再生且可靠的工程外泌體用于治療帕金森病，是我們未來的研究方向。

文獻來源：
Ye, J., Sun, X., Jiang, Q. et al. Umbilical cord blood-derived exosomes attenuate dopaminergic neuron damage of Parkinson's disease mouse model.J Nanobiotechnol 22,567(2024). https://doi.org/10.1186/s12951-024-02773-1

作者簡介：
桑明教授：博士，教授，碩導。現任湖北醫藥學院第四臨床學院副院長、襄陽市第一人民醫院轉化醫學中心主任。中華醫學會醫學遺傳學分會倫理法醫教育學組委員，湖北省實驗動物學會常務理事，湖北省藥理學會理事、中藥藥理專業委員會常務委員，湖北省生物信息學會理事，湖北省神經科學學會青年工作委員會委員。襄陽市政府津貼獲得者。《湖北醫藥學院學報》編委、《中國比較醫學雜志》編委、《中國實驗動物學報》通訊編委，Frontiers in Immunology (IF=7.56)、Neurotoxicity Research (IF=3.91)、Journal of Leukocyte Biology (IF=4.96)、DNA and Cell Biology (IF=3.31)等SCI期刊審稿人。武漢大學醫學基礎醫學專業博士畢業。

2016年獲國家留學基金資助在英國萊斯特大學訪學。主持和參與完成國家和省級基金6項，參與了國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）和“十二五”國家科技重大專項課題等重大項目。研究成果獲授權發明專利1項。獲湖北省科技進步獎三等獎1項。發表SCI論文10余篇。參與編寫教材2部，英文版留學研究生教材“醫學遺傳學”副主編。

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