2024年11月15日加州大學神經科學系C. K. Kim研究團隊在Science雜志上發表文章揭示了重激活在特定時間窗致幻劑標記的mPFC神經元可將致幻劑的抗焦慮作用獨立出來。
 

1、致幻劑可在不引起致幻狀態下發揮抗焦慮作用
psychLight2是一種毫秒時間分辨率的5-HT2AR配體的熒光探針，能夠在內源性或外源性5-HT2AR配體的激動劑作用下發揮作用。研究人員利用psychLight2探針工具發現在注射致幻劑DIO后mPFC腦區psychLight2熒光強度在半小時內開始達到高峰，隨后逐漸降低，4小時候恢復至基礎水平。

腹腔注射致幻劑DIO半小時后可減少小鼠在埋珠實驗中的埋珠行為，增加在十字高架迷宮中開放臂停留時間，表明存在顯著抗焦慮作用，同時也存在頭部抽搐反應增多（與致幻劑誘導產生的幻覺密切相關），這種抗焦慮作用可被5-HT2AR拮抗劑阻斷。注射致幻劑 6個小時后在不引起明顯的頭部抽搐反應下仍然可發揮抗焦慮作用。有意思的是，致幻劑DIO注射24小時后引起小鼠焦慮樣行為，這在雄性小數中更為明顯，致幻劑可能引起反彈性焦慮樣行為。
 

圖1、 致幻劑可在不引起致幻狀態下發揮抗焦慮作用

2、利用scFLARE2標記DIO激活的神經元
GRIN透鏡結合鈣離子成像實驗發現致幻劑DIO注射后可立即增加mPFC腦區約54%神經元放電活動增加。為進一步了解DIO激活的神經元群的轉錄組學特征，研究人員利用scFLARE2標記DIO激活的神經元，單細胞測序發現DIO激活的神經元主要為皮層第5、6層興奮性神經元和表達小清蛋白和生長抑素的抑制性神經元，并且富集表達Htr2a基因。
 

圖2、利用scFLARE2標記DIO激活的神經元

3、重激活DIO標記的神經元在不引起致幻狀態下發揮抗焦慮作用
重激活DIO標記的神經元是否具有抗焦慮作用，研究人員利用scFLARE2標記DIO激活的神經元，并在mPFC腦區注射興奮性光遺傳學病毒，DIO注射24小時后引起小鼠埋珠行為顯著增多，頭部抽搐反應增多，光激活mPFC腦區神經元后并不影響埋珠行為的增多，但在光特異性激活DIO激活的神經元后頭部抽搐反應減少，并可減少埋珠行為，也能增加在十字迷宮行為中開放臂的停留時間。5-HT2AR拮抗劑可阻斷光特異性激活DIO激活的神經元引起的抗焦慮作用。
 

圖3、重激活DIO標記的神經元在不引起致幻狀態下發揮抗焦慮作用

總結
本文發現通過重激活在特定時間窗致幻劑標記的前額葉皮層的神經元后不引起致幻狀態下發揮抗焦慮作用。

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