2024年10月18日浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陸新江、馮曄團(tuán)隊在Cell Stem Cell 雜志上發(fā)表文章揭示精氨酸加壓素驅(qū)動造血干細(xì)胞異常髓系分化促進(jìn)抑郁的發(fā)生。

1、慢性應(yīng)激依賴于S100A9促進(jìn)骨髓HSPCs向髓系細(xì)胞分化

研究人員利用慢性束縛應(yīng)激（chronic restraint stress，CRS）和慢性不可預(yù)測應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress ，CUMS)誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為，并對這些抑郁樣模型小鼠骨髓HSPCs進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)共同淋巴系前體細(xì)胞（CMPs）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞（GMPs）數(shù)量增多，外周Ly6Chi單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量也增多，共同淋巴祖細(xì)胞(CLP)和T細(xì)胞、B細(xì)胞數(shù)量減少。譜系細(xì)胞追蹤發(fā)現(xiàn)CRS和CUMS模型小鼠骨髓中HSPCs來源的中性粒細(xì)胞浸潤到大腦海馬DG區(qū)。

進(jìn)一步單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)CRS和CUMS模型小鼠骨髓中HSPCs向髓系細(xì)胞分化增多。集落形成單位(Colony-Forming Unit,CFU)檢測發(fā)現(xiàn)骨髓髓系細(xì)胞增殖分化增多，這種促進(jìn)效應(yīng)依賴于S100A9基因，這些結(jié)果表明慢性應(yīng)激促進(jìn)骨髓HSPCs向髓系細(xì)胞分化。

圖1、慢性應(yīng)激依賴于S100A9促進(jìn)骨髓HSPCs向髓系細(xì)胞分化

2、AVP促進(jìn)髓系細(xì)胞生成，誘發(fā)抑郁樣行為

單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)CUMS模型小鼠骨髓HSPCs中的差異性表達(dá)基因與神經(jīng)活性配體-受體相互作用密切相關(guān)，其中最為顯著的基因為精氨酸加壓素(arginine vasopressin, AVP)受體AVPR2。CUMS模型小鼠骨髓AVPR2水平增加，血液中AVP水平也升高。接受AVP注射的小鼠骨髓造血干細(xì)胞數(shù)量減少，GMPs數(shù)量增多，血液Ly6Chi單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，并引起小鼠抑郁樣行為。通過化學(xué)遺傳學(xué)慢性抑制下丘腦AVP陽性神經(jīng)元后可減少骨髓GMPs數(shù)量，降低血液和大腦Ly6Chi單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量，并能有效緩解抑郁樣行為。

以往研究表明B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)AVPR2。慢性應(yīng)激小鼠骨髓中性粒細(xì)胞AVPR2 mRNA水平升高。清除中性粒細(xì)胞后，AVP并不影響造血干細(xì)胞和GMPs的數(shù)量變化，但清除B細(xì)胞后AVP仍能發(fā)揮相應(yīng)作用。特異性敲除中性粒細(xì)胞AVPR2 后AVP也不影響造血干細(xì)胞和GMPs的數(shù)量變化。此外，敲除中性粒細(xì)胞CXCR4（調(diào)控中性粒細(xì)胞歸巢到骨髓）后AVP處理后造血干細(xì)胞增多，GMPs的數(shù)量減少，Ly6Chi單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量也減少，表明AVP誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞歸巢到骨髓，促進(jìn)髓系細(xì)胞分化。

圖2、AVP促進(jìn)髓系細(xì)胞生成，誘發(fā)抑郁樣行為

3、慢性應(yīng)激激活I(lǐng)L-36G-IL-1RL2信號通路促進(jìn)骨髓HSPCs向髓系細(xì)胞分化

為進(jìn)一步找到AVP干預(yù)后中性粒細(xì)胞促進(jìn)造血干細(xì)胞分化的分子機(jī)制，通過實驗發(fā)現(xiàn)AVP注射后可引起CXCL2, CCL3, IL-36G和OSM等多個趨化因子水平升高，僅阻斷IL-36G可降低AVP注射后骨髓GMPs的數(shù)量。AVP處理后骨髓和血液中IL-36G蛋白水平顯著增加，IL-36G mRNA水平在中性粒細(xì)胞表達(dá)增多最為顯著。特異性敲除中性粒細(xì)胞IL-36G 后可阻斷AVP注射引起的促進(jìn)髓系細(xì)胞生成的作用。

特異性敲除造血干細(xì)胞上的白細(xì)胞介素1樣受體2 （IL-1RL2，為IL-36G 的受體）可減低慢性應(yīng)激小鼠大腦中性粒細(xì)胞數(shù)量，降低海馬腦區(qū)IL-1β蛋白水平，增加BDNF和突觸蛋白水平，改善抑郁樣行為。

圖3、慢性應(yīng)激激活I(lǐng)L-36G-IL-1RL2信號通路促進(jìn)骨髓HSPCs向髓系細(xì)胞分化

總結(jié)

本文慢性應(yīng)激促進(jìn)AVP水平升高，激活中性粒細(xì)胞IL-36G-IL-1RL2信號，促進(jìn)骨髓HSPCs向髓系細(xì)胞分化，炎癥細(xì)胞浸潤到大腦中，引起炎癥反應(yīng)，誘發(fā)抑郁樣行為。

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