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編碼長效IL-2突變蛋白的mRNA選擇性激活和擴增調節性T細胞的研究

瀏覽次數:732 發布日期:2023-3-23  來源:absin

2022年7月5日,Moderna公司的Eric Huang等人在Nature Communications期刊發表了題為:Selective activation and expansion of regulatory T cells using lipid encapsulated mRNA encoding a long-acting IL-2 mutein(使用脂質封裝的編碼長效 IL-2 突變蛋白的 mRNA 可選擇性激活和擴增調節性 T 細胞)的研究論文。



圖1

 

調節性T細胞(Treg)在各種人類自身免疫疾病(如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、1型糖尿病等)中的數量和/或功能存在缺陷。增加這些患者的功能性Treg的干預措施可以改善疾病治療結果。白細胞介素2(IL-2)對調節性T細胞(Treg)功能和體內平衡至關重要。IL-2于1983年首次被發現,1984年迅速轉化為臨床治療腎細胞癌和黑色素瘤的治療方案,1992年獲得批準并成為第一個免疫療法。在低劑量下,IL-2可以優先刺激Tregs(組成型表達高親和力IL-2RA亞基)。因此IL-2已經在慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、系統性紅斑狼瘡以及其他幾種自身免疫性疾病中進行了臨床試驗,并觀察到了不錯的效果。
 

但由于IL-2具有兩種不同親和力的受體IL-2Rα和IL-2Rβ,IL-2也可以通過IL2-Rβ/γ復合物發出信號,導致促炎性非Treg T細胞的激活,包括所有 T和自然殺傷(NK)淋巴細胞。因此使用IL-2治療自身免疫疾病需要提高其對 Treg的特異性,通過不穩定突變或通過表位掩蔽來減弱IL-2與IL2Rβ的相互作用,增加對IL2Rα相互作用。
 

為了解決這一問題,研究團隊設計使用信使RNA(mRNA)來編碼半衰期延長的人類IL-2突變蛋白(HSA-IL2m),突變促進對IL-2Rα的依賴性,使其具有受體選擇性(IL2RA),并用脂質體封裝mRNA并遞送到體內,可選擇性激活和擴增Treg
 

研究數據表明,在小鼠和非人類靈長類動物中,皮下遞送LNP封裝的編碼 HSA-IL2m的mRNA后,在體內可選擇性擴增和激活Treg。 
 

圖2 用HSA-IL2m處理促進了Treg 擴增
 

研究者們還進一步在移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型和自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中通過脂質封裝遞送了HSA-IL2m mRNA,發現其能夠選擇性的對Treg持續激活和擴增,從而降低的疾病嚴重程度。
 

圖3 IL2 突變蛋白在急性 GvHD 和 EAE 小鼠模型中有效
 

綜上所述,該研究表明,脂質遞送的 mRNA 編碼的HSA-IL2m,具有治療自身免疫性疾病的潛力。

發布者:愛必信(上海)生物科技有限公司
聯系電話:021-38015121
E-mail:info@absin.cn

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