慢性疼痛可抑制進食的動機行為。前扣帶皮層（ACC）接收來自于丘腦的輸入，在處理和整合傷害感受信息中發揮重要作用，也是大腦調控疼痛的關鍵腦區。外側下丘腦(LHA)是大腦調控攝食行為、能量代謝過程中發揮重要作用。已有研究表明電刺激ACC區域可引起LHA神經元反應。

2022年11月28日中國科學技術大學生命科學與醫學部張智教授在Nature Metabolism雜志上發表文章揭示了疼痛抑制攝食行為的跨多級突觸、長距離神經環路。

1、ACC腦區興奮性神經元參與疼痛抑制攝食的行為

福爾馬林誘導的炎癥性疼痛后小鼠進食行為明顯減少（進食次數減少、停留在進食區域時間也減少），但體重并未發生變化。在糖水獎賞行為中疼痛小鼠觸碰次數減少，獲得的獎賞也變少，表明疼痛可能抑制小鼠進食的動機。

免疫熒光實驗發現疼痛模型小鼠ACC腦區興奮性神經元激活。電生理實驗也記錄到該類型神經元放電活動的增強，光纖鈣成像技術也記錄到疼痛模型小鼠ACC腦區興奮性神經元鈣離子活性增加，慢性抑制該類神經元后可明顯緩解小鼠的疼痛，并能促進攝食行為。這些結果表明ACC腦區興奮性神經元參與疼痛抑制攝食的行為。

圖1：ACC腦區興奮性神經元參與疼痛抑制攝食的行為

2、ACC腦區興奮性神經元的多級下游環路

順行和逆行示蹤病毒發現ACC腦區興奮性神經元投射到外側下丘腦(LHA)區域，并與興奮性神經元形成功能性突觸連接（簡稱ACC-Glu → LHA-Glu環路）, 該腦區是調控攝食的關鍵核團。進一步的實驗表明慢性激活LHA-Glu神經元后可明顯抑制小鼠進食。免疫熒光實驗發現疼痛模型小鼠LHA-Glu神經元是激活的，慢性抑制該類神經元后可促進疼痛小鼠攝食。此外，抑制ACC-Glu → LHA-Glu環路也能夠發揮類似促進疼痛小鼠攝食行為。

病毒示蹤實驗發現LHA-Glu神經元投射到下丘腦弓狀核（Arc）區域,并與原核黑素皮質激素(POMC)形成突觸連接（LHA-Glu→Arc- POMC神經環路）。疼痛模型小鼠中Arc- POMC神經元激活，抑制該神經元后緩解小鼠疼痛的同時促進攝食。抑制LHA-Glu→Arc- POMC神經環路也能發揮類似的作用。

圖2：ACC腦區興奮性神經元輸出腦區

3、調控疼痛抑制攝食行為的三級神經環路

跨多突觸逆行示蹤實驗發現Arc- POMC神經元接受來自于ACC-Glu → LHA-Glu環路的輸入，化學抑制ACC-Glu → LHA-Glu環路活性后明顯降低LHA-Glu和Arc- POMC神經元的活性，因此形成ACC-Glu → LHA-Glu→Arc- POMC三級神經環路。

化學抑制上述三級神經環路后能夠明顯緩解小鼠疼痛，促進攝食，與此同時也增強小鼠在糖水獎賞動機行為中觸鼻獲得獎賞的行為。而在激活該三級神經環路后可明顯抑制小鼠的攝食行為。這些結果表明長距離投射環路ACC-Glu → LHA-Glu→Arc- POMC調控疼痛抑制攝食行為。

圖3：ACC-Glu → LHA-Glu→Arc- POMC三級神經環路

總結

本文從神經環路上揭示了疼痛引起攝食行為減少的機制，在慢性疼痛伴隨攝食行為減少的小鼠中ACC-Glu → LHA-Glu→Arc- POMC環路處于激活狀態，抑制后該路后能發揮鎮痛、促進攝食的作用。

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