新型冠狀病毒肺炎（CoronaVirusDisease2019，COVID-19）自19年底爆發(fā)距今已有近四年的時(shí)間，依舊沒有被徹底克服，科學(xué)家們一直致力于新冠病毒（SARS-CoV-2）的研究，雖然COVID-19被認(rèn)為主要是一種呼吸系統(tǒng)疾病，但臨床上發(fā)現(xiàn)有部分新冠患者出現(xiàn)意識(shí)障礙、癲癇、感覺障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此科學(xué)家們判斷SARS-CoV-2有可能也會(huì)攻擊大腦。

2021年3月，耶魯大學(xué)Alkiko Iwasaki團(tuán)隊(duì)利用人類大腦類器官，ACE2轉(zhuǎn)基因SARS-CoV-2模型小鼠，以及臨床分析等手段，首次明確發(fā)現(xiàn)新冠病毒可以直接感染神經(jīng)元，并誘發(fā)代謝紊亂；新冠病毒可誘發(fā)了神經(jīng)系統(tǒng)缺氧，從而導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

同年10月， Kristian Pietras團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇題為“Infection of Brain Pericytes Underlying Neuropathology of COVID-19 Patients”的文章，從病理學(xué)角度應(yīng)用多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)（mIHC）研究了SARS-CoV-2對(duì)大腦的影響。

早在疫情之始，研究人員就已證明了SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞的主要受體是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2），于是Kristian Pietras團(tuán)隊(duì)對(duì)一位COVID-19患者的額葉皮層切進(jìn)行了四重?zé)晒舛嗳�，染了ACE2、CD31+血管內(nèi)皮細(xì)胞和PDGFRβ+血管周細(xì)胞，結(jié)果顯示ACE2僅由周細(xì)胞表達(dá)。

SARS-CoV-2是一組正鏈、單鏈RNA病毒，被它感染的細(xì)胞，在病毒復(fù)制過程中會(huì)產(chǎn)生雙鏈RNA（dsRNA），可作為中間體被檢測(cè)到。應(yīng)用dsRNA的J2抗體進(jìn)行免疫組化，Kristian Pietras團(tuán)隊(duì)在COVID-19患者大腦中離散的血管周圍的非內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了點(diǎn)狀陽性分布，而未感染患者的大腦則無信號(hào)，該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了腦周細(xì)胞確實(shí)對(duì)病毒感染特別敏感，并可能作為SARS-CoV-2進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“窗口”。

初步掌握了一些SARS-CoV-2感染大腦的證據(jù)以后，研究團(tuán)隊(duì)猜想這種感染很有可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。通過對(duì)COVID-19患者和未感染患者的腦切片的5種免疫細(xì)胞群（包括輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）進(jìn)行mIHC染色，結(jié)果證實(shí)了這一猜想。

2020年末，一個(gè)美國研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新冠病毒還能讓血腦屏障出現(xiàn)“漏洞”，潛在破壞大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Kristian Pietras團(tuán)隊(duì)就此也進(jìn)行了七重?zé)晒饷庖呓M化分析，結(jié)果顯示血管周圍出現(xiàn)纖維蛋白原的滲漏，證實(shí)了SARS-CoV-2感染周細(xì)胞，破壞了組織緊密的血腦屏障。

藍(lán)色箭頭：血管周圍滲漏的纖維蛋白原暈
新冠病毒變異速度之快令人咋舌，由此也可預(yù)見針對(duì)它的研究也將在未來的很長一段時(shí)間持續(xù)進(jìn)行。多重?zé)晒饷庖呓M化能夠呈現(xiàn)相較于常規(guī)免疫組化/熒光信息量更豐富的圖像結(jié)果，絕對(duì)是病理研究的一大助力。