1    血漿穩定性研究的意義

1.1 血漿穩定性研究的重要性

在藥物發現過程中，先導化合物的代謝穩定性（包括肝代謝穩定性和血漿穩定性等）是影響其成藥性的關鍵因素。在藥物研發案例中，很多先導化合物都存在穩定性差的問題，而很多具有良好藥理活性的化合物由于不夠穩定最終導致研發失敗而終止。因此，代謝穩定性研究是尋找候選藥物過程中不可或缺的一項重要內容。

盡管化合物的肝代謝穩定性被普遍認為是藥物發現過程中所面臨的最主要的挑戰之一，但是化合物的血漿穩定性仍然是新藥研發過程中一個重要的影響因素。化合物的血漿穩定性與肝代謝穩定性有時并不一致，這是一個經常被人們忽視的問題。肝臟中的代謝酶和血液中的代謝酶不同，在體外穩定性評估中，化合物在肝代謝酶中穩定，并不能代表它在血漿中也穩定。因此，研究先導化合物的血漿穩定性對于新藥研發同樣具有重要意義。

1.2 血漿穩定性數據的應用

1.2.1 分析化合物體內穩定性差的原因

化合物體內穩定性差有時候不能歸因于肝代謝穩定性差，如果化合物含有易被水解的官能團，血漿穩定性差可能是其被清除的主要原因。在新藥研發過程中只關注化合物的肝代謝穩定性而忽視其血漿穩定性，就可能無法有效的解決化合物在體內穩定性差的問題。血漿穩定性數據可作為化合物體內穩定性差的有力證據，為結果分析提供數據支持。

1.2.2提示化合物不穩定結構

當化合物和血漿中的某種水解酶具有一定親和力的時候，其結構中特定的官能團就會被水解酶水解，從而導致具有生物活性的化合物在血漿中的濃度迅速降低，以致無法發揮有效的治療作用。血漿穩定性數據可以直觀的反應出化合物可能會出現的穩定性問題，這將有助于研究人員挑選穩定性更好的化合物或對現有化合物進行結構改造并進行后續研究。

1.2.3篩選前藥和軟藥

血漿穩定性并非有弊無益，研究人員可以利用其降解特性來進行前藥和軟藥的設計優化，篩選前藥和軟藥。為了提高化合物的滲透性和代謝穩定性，可以采用前藥策略，增加進入血液的前藥濃度，使得前藥在血液中水解并釋放出活性成分。另外，還可利用藥物的血漿降解特性試劑軟藥，使藥物在完成治療作用后，按預先設定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。

2    血漿在血漿穩定性試驗中的重要性

血漿是血液的重要組成部分，其主要成分是水、血漿蛋白、葡萄糖、激素、礦質離子以及多種水解酶等。血漿中含有多種水解酶，例如膽堿酯酶、醛縮酶、脂肪酶、脫氫肽酶、堿性和酸性磷酸酶等。在血漿中易被降解的官能團主要有酯基、酰胺、氨基甲酸酯、內酰胺、內酯、磺酰胺以及肽類結構等。因此，化合物自身結構、血漿中水解酶的含量和活性等是影響化合物在血漿中穩定性的主要因素。

然而，血漿中水解酶的含量和活性取決于動物種屬、性別、年齡和健康狀態等。

① 動物種屬差異：化合物在不同種屬之間的血漿穩定性有時也存在較大差異，這可能與不同種屬中水解酶的活性、含量以及結構差異有關。一般情況下，化合物在嚙齒類動物體內的穩定性要低于人體內的穩定性。

② 性別差異：同一種屬雌雄動物血漿中的蛋白濃度存在差異，可能會影響到血漿穩定性試驗的結果。

③ 年齡差異：血漿容量及其組成隨年齡而改變，故年齡是影響血漿穩定性的一個重要因素。

④ 健康狀態：動物的健康狀態會嚴重影響到血漿中酶的活性和含量。

因此，高質量的血漿供應是確保血漿穩定性試驗結果穩定、可靠的前提。

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IPHASE/匯智和源根據血漿穩定性試驗的需求，篩選出了符合試驗要求的血漿，為試驗的順利進行提供了保障。
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本公司根據不同種屬血漿的特性，選擇適宜的陽性藥物（見表1）進行血漿中水解酶活性的評估，為試驗結果的準確有效提供了保障。
 
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