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免疫檢查點 PD-1 與中樞神經系統(CNS)的關系

瀏覽次數:756 發布日期:2022-4-12  來源:MedChemExpress

眾所周知,癌癥患者在診斷和治療的過程中往往會出現各種消極的表現,盡管目前醫學界仍將這些行為的發生歸因于情緒壓力,但最近的一項研究表明,中樞神經系統(CNS)與抗腫瘤免疫反應之間存在生理學聯系。 現在有證據表明,抑制性受體PD-1的表達可能影響CNS。

 

研究動態

研究者敲除了部分小鼠的Pdcd1基因(編碼PD-1受體),觀察其與正常小鼠的血清水溶代謝物有何不同。經過分析,Pdcd1-/- 小鼠血清中的色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸的濃度要比正常小鼠低得多。通過對比T細胞、B細胞和巨噬細胞——它們是PD-1主要表達的細胞——研究者發現,這種芳香族氨基酸在血清濃度上的異變主要是通過T細胞的激活來發生的。PD-1缺陷導致淋巴結中T細胞數量的增加,T細胞在活化期間出現較高的氨基酸 - 轉運蛋白復合物Slc7a5-Slc3a2的表達,從而大量聚集了芳香族氨基酸,降低血清內此類氨基酸的濃度。而酪氨酸和色氨酸分別是多巴胺(DA)和血清素(5-羥色胺(5-HT))的合成所必需的,這兩種物質則是一切正面情緒的來源。綜合以上研究,PD-1阻斷劑的使用會引起患者血液中酪氨酸和色氨酸濃度的降低,進一步引起多巴胺(DA)和血清素(5-羥色胺(5-HT))的缺失,從而導致抑郁、恐懼等負面情緒的發生。

圖1. PD-1表達對神經系統的影響(圖片來源Nature Immunology. 12 DeCember  2017)

越來越多的證據表明,不僅免疫療法,而且靶向藥物和化學療法都需要內源性免疫反應來誘導腫瘤消退。 任何類型的癌癥治療都可能導致T細胞代謝的異常,從而直接影響神經系統。因此,確定癌癥免疫治療期間芳香族氨基酸的消耗,并據此給與膳食補充氨基酸或藥物干預以防止對CNS的作用,從生理上提高患者對抗病癥的積極性,將是重要的支持治療。

 

常見免疫檢查點

PD-L1
PD-L1是腫瘤細胞實現免疫逃逸的主要因素,通過抑制其作用實現調動免疫系統殺死癌細胞是免疫治療的核心。在患者腫瘤組織檢測到PD-L1高表達可以說明該腫瘤較多依賴免疫逃逸機制,通過阻斷PD-L1通路可以去除逃逸效果,激發免疫系統識別并殺死癌細胞。

MSI
由于DNA錯配修復基因(主要包括MLH1,MSH2,PMS2,MSH6等)的功能缺失會造成微衛星位點不穩定性增加,也就是MSI-H。微衛星位點可能位于編碼區或是調控區,這會導致錯誤的氨基酸序列的產生,最終導致腫瘤新抗原的呈遞,從而更多的被體內免疫細胞識別。

TMB
腫瘤突變負荷TMB與MSI提示的原理基本一致,也是因為高TMB的腫瘤有更多的腫瘤新抗原,會吸引一堆免疫T細胞到腫瘤中。TMB的情況與腫瘤中基因突變情況有很大的關系,POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修復基因突變的胚系或體細胞突變往往會有很高的TMB;而在常見驅動突變如EGFR、ALK基因突變占優勢的腫瘤中TMB往往較低,這類患者更多需要接受靶向治療,從免疫治療中可能獲益較低。

與TMB一個比較相似的概念是TNB,也就是腫瘤新抗原負荷(Tumor Neoantigen Burden)是從蛋白層面跟直接的檢測腫瘤表面抗原的呈遞情況。

TILs
以上三種標志物都是從腫瘤細胞中預測可能獲益可能,而從免疫細胞浸潤情況也是很重的一個方面,通過檢測浸潤到腫瘤里的CD8+、CD4+的T細胞密度TILs,也可以提示免疫系統接觸抑制后的活躍情況。

 

參考文獻:

[1] Feeling stressed? It might be your T cells. Nature Immunology. DeCember 2017.

 

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發布者:上海皓元生物醫藥科技有限公司
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標簽: PD-1 生物學
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