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SPOP突變前列腺癌耐藥機制及進行分子靶向治療方法

瀏覽次數:901 發布日期:2022-4-8  來源:MedChemExpress
前列腺癌是威脅全球男性的主要癌癥之一,且影響其發生發展的因素復雜多樣,存在顯著的腫瘤異質性,產生耐藥也不盡相同。在前列腺癌基因突變樣本中,SPOP基因點突變存在于在大約10%。然而BET蛋白是近年來抗腫瘤藥物設計的熱門靶點,和SPOP有什么關系?SPOP突變是如何導致耐藥的?針對這一類型的前列腺癌如何進行分子靶向治療?本篇研究將會給出一些建設性的答案。

 

 

研究動態

該研究首次發現BRD2、BRD3和BRD4(BET蛋白,一類可以和乙酰化組蛋白結合的表觀遺傳學調控蛋白)是SPOP的作用底物。正常細胞中SPOP通過蛋白酶體途徑促進BET蛋白的泛素化降解,將BET蛋白維持在較低水平。

圖1. 99例表達野生型SPOP或突變型SPOP的前列腺癌中BRD2, BRD3和BRD4免疫組化圖及其量化指標(圖片來源《Nature》)

SPOP突變導致其與BET蛋白的相互作用及其促進BET蛋白泛素化降解的能力大為降低,BET蛋白在腫瘤組織中大量積累。BET蛋白如果積累則促進膽固醇合成相關代謝酶類(如FDFT1, DHCR24,DHCR7等)和小GTP酶 RAC1的轉錄,進而激活AKT/mTORC1信號通路,促進耐藥腫瘤細胞的惡性增殖。

圖2. (左)基因熱圖,相比于野生型SPOP,在突變型SPOP的腫瘤細胞中,FDFT1, DHCR24,DHCR7和RAC1等被上調。(右)維恩圖解(圖片來源《Nature》)

BET小分子抑制劑(如JQ1、I-BET 762見圖3)具有廣譜、高效的抗腫瘤效果,但單獨在突變型SPOP腫瘤細胞中,由于BET蛋白大量積累,所以其抑瘤效果大大降低。然而,和AKT抑制劑聯用,則又可以恢復前列腺癌細胞對BET抑制劑的敏感性。

 

圖3. I-BET 762 (GSK 525762A,which was purchased from MedchemExpress)

該研究不僅闡明了SPOP突變促進腫瘤惡性增殖的分子機制(F133殘疾突變),同時揭示了BET蛋白是SPOP的真正降解底物,SPOP突變亞型前列腺癌對BET抑制劑存在天然耐藥現象,并找到了SPOP突變腫瘤惡性增值的相關通路:AKT/mTORC1信號通路。提出了治療SPOP突變前列腺癌的治療方法:采用BET抑制劑和AKT抑制劑聯合使用能有效逆轉BET抑制劑耐藥。

 

圖4. 野生型SPOP、突變型SPOP與BET的關系、SPOP與AKT/ mTORC1通路關系、耐藥腫瘤中BET抑制劑單獨使用或與AKT/抑制劑聯用效果示意圖。

 

M君有話說:

本文的核心意義不僅在于提出BET蛋白可以作為前列腺癌有希望的生物標志物,并且為該亞型前列腺癌的精準治療提供了理論指導。

 

參考文獻:

[1] P Zhang, et al. Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation. Nature Medicine, 2017, 23, 1055-1062.

 

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I-BET 762
 

I-BET 762是一種 BET bromodomain 抑制劑,IC50 32.5-42.5 nM。

發布者:上海皓元生物醫藥科技有限公司
聯系電話:021-58955995
E-mail:sales@medchemexpress.cn

標簽: 前列腺 癌癥
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