AlphaFold2在蛋白質三維結構研究中的應用
天下苦“蛋白質三維結構”久矣
天然蛋白質具有特定的三維空間立體結構。一生二，二生三，三生空間結構，構成蛋白質肽鏈的氨基酸線性序列 (一級結構) 包含了形成復雜三維結構所需要的全部信息。理論來說，已知蛋白質氨基酸序列組成，就能輕松獲得蛋白質三維結構，但現實遠沒有那么簡單。目前已知氨基酸序列的蛋白質分子約有 2.1 億個，但截至今天 RCSB PDB (www.rcsb.org) 上收錄的被實驗解析的蛋白質三維結構僅有 18,1295 個，不到蛋白質總數的 0.1%。究其根本，通過 X 射線衍射、核磁共振或冷凍電鏡等方法獲得蛋白質三維結構，哪個不耗時費力、需要大量資金投入？另，計算機預測蛋白質結構有諸多限制，SWISS-MODEL 要求序列同源性 > 30%，I-TASSER 要求序列能穿到現有結構，ROBETTA 要求氨基酸序列 < 200。天下苦“蛋白質三維結構”久矣！直到 AlphaFold2 橫空出世。
圖 1. 蛋白的一、二、三、四級結構
AlphaFold2 橫空出世
2020 年末，AlphaFold2 (DeepMind 公司開發的 AI 程序) 在 CASP14 (第 14 屆蛋白質結構預測比賽) 中將蛋白結構預測準確性從 40 分拔高到 92.4 分，實現了原子精度或者接近原子精度的結構預測，震驚生物界。2021 年 7 月 16 日，DeepMind 團隊在 Nature 上公布了 AlphaFold2 的源代碼。僅一周后，DeepMind 團隊再發 Nature，公布 AlphaFold 數據集，再次引爆科研圈！AlphaFold 數據集覆蓋幾乎整個人類蛋白質組 (98.5% 的所有人類蛋白)，還包括大腸桿菌、果蠅、小鼠等 20 個科研常用生物的蛋白質組數據，蛋白質結構總數超過 35 萬個！而且，數據集中 58% 的預測結構達到可信水平，其中更有 35.7% 達到高信度！
圖 2. Alphafold 數據集網站
(免費開放網址：alphafold.ebi.ac.uk)
(免費開放網址：alphafold.ebi.ac.uk)
深究 AlphaFold2 計算模型發現，AlphaFold2 沒有借鑒 AlphaFold 使用的神經網絡類似 ResNet 的殘差卷積網絡，而是采用最近 AI 研究中興起的 Transformer 架構，其中與文本類似的數據結構為氨基酸序列，通過多序列比對，把蛋白質的結構和生物信息整合到了深度學習算法中。從模型圖中可知，AlphaFold2 與 AlphaFold 不同，并沒有采用往常簡化了的原子間距或者接觸圖，而是直接訓練蛋白質結構的原子坐標，并使用機器學習方法，對幾乎所有的蛋白質都預測出了正確的拓撲學的結構。統計 AlphaFold2 預測的結構發現：大約 2/3 的蛋白質預測精度達到了結構生物學實驗的測量精度。
圖 3. AlphaFold2 計算蛋白三維結構模型圖
ZINC20 新增數十億分子
AlphaFold2 給藥物研發帶來的革命性變化不言而喻：AlphaFold2 能低成本預測疾病相關的蛋白質結構，進而通過藥物重定位、虛擬篩選等方法尋找這些疾病的潛在藥物。而化合物數據庫作為虛擬篩選的重要工具，同樣決定了小分子藥物研發的速度和質量。ZINC 是一個匯總了化合物相關信息的公開數據庫，是支持 2D、3D 化合物分子形式下載以及可進行快速分子查找、類似物搜索的服務網站，其分子量已經目前增長到近 20 億，其中可購買的 13 億化合物來自于 150 個公司共 310 個產品目錄。盡管全球庫存化合物的數量 (現在約為 1400 萬) 每年僅增長百分之幾，但按需定制化合物數量幾乎呈指數增長，目前按需定制化合物的需求量已經增長至數百億個分子，數年后將達到千億級。ZINC20 (zinc20.docking.org) 新增百億個按需定制化合物 (暫未添加到 ZINC 庫中)，這些化合物在骨架和分子多樣性上都明顯優于物理篩選數據庫。
圖 4. 按需定制化合物增長需求量 (NPMI 分析)
VirtualFlow, 5 小時虛擬篩選 10 億分子
MCE 擁有專業的虛擬篩選團隊、高性能的計算機服務器、高度標準的數據隱私管理，可提供專業的分子對接、虛擬篩選服務。更有 40 余種高通量化合物庫，涵蓋 600 萬有現貨、可重復供應、結構多樣、具有類藥性的化合物，任您挑選。最終項目報告包含背景調研、流程概述、結果分析，更有符合文章發表要求的 2D/3D 分子對接圖。
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注：
1、每個庫中的分子數量實時變動，以上分子數量僅供參考，以官網實時數據為準。
2、更多數據庫詳見 MCE 官網。
參考文獻
1. Callaway E. DeepMind's AI for protein structure is coming to the masses[J]. Nature, 2021.
2. Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold[J]. Nature, 2021:1-11.
3. Baek M, Dimaio F, Anishchenko I, et al. Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network[J]. Science.
4. JIrwin J J, Tang K G, Young J, et al. ZINC20-A Free Ultralarge-Scale Chemical Database for Ligand Discovery [J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2020, 60, 12, 6065–6073.
5. Gorgulla C, Boeszoermenyi A, Wang ZF, et al. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens. Nature. 2020; 580(7805):663-668.
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