唾液microRNAs作為一種無創(chuàng)性的生物標志物對檢測可切除性胰腺癌展示出較大的潛能
在最新一期國際癌癥研究的優(yōu)秀期刊《Cancer Prevention Research》（影響因子5.269）雜志中以論著形式發(fā)表了廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科牽頭的針對檢測可切除性胰腺癌生物標志物的研究論文。論文報道了該研究團隊發(fā)現(xiàn)兩種對切除性胰腺癌有良好診斷值的唾液microRNA。廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科李子俊教授和謝子鈞博士（現(xiàn)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科）分別為本文的通訊和第一作者。
背景介紹
胰腺癌被喻為癌中之王。因為其發(fā)病隱匿、易于發(fā)生轉(zhuǎn)移、缺少有效的篩查手段和治療措施，結(jié)果胰腺癌患者的預(yù)后極差，5年生存率只有5%左右。同時，胰腺癌對化療、放療、靶向治療等不敏感，至今手術(shù)切除仍然是治療胰腺癌最有效的手段。對于癌癥分期在Ⅰ期的胰腺癌患者而言，接受手術(shù)治療后5年生存率可達50%以上。因此胰腺癌的早期診斷及早期手術(shù)治療極為重要。目前，只有血清CA19-9被美國FDA（Food And Drug Administration）批準為唯一一個可協(xié)助診斷胰腺癌的分子標志物，但其假陽性率及假陰性率極高，并不適合用于篩查胰腺癌。因此很有必要挖掘無創(chuàng)傷性早期篩查胰腺癌的生物標志物。
唾液被喻為“人體健康的一面鏡子（a mirror of the body’s health）”，能反映機體的各種疾病狀態(tài)，如癌癥、感染性疾病和心血管疾病等。因為唾液腺血運豐富，唾液是血循環(huán)的末端產(chǎn)物，所以幾乎所有在血液中的存在分子物質(zhì)，如DNA、RNA、蛋白、藥物、病毒等也見于唾液中。在美國，利用唾液診斷藥物濫用、HIV感染、激素水平、中毒等多種商業(yè)試劑已經(jīng)被美國FDA批準上市并得以廣泛應(yīng)用。已有研究表明唾液中轉(zhuǎn)錄物、蛋白質(zhì)、代謝物等分子物質(zhì)能夠檢測口腔癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、干燥綜合癥等口腔或其他系統(tǒng)疾病。同時，唾液中的mRNA與細菌群提示對可切除性胰腺癌的診斷作用。microRNAs（miRNAs） 表達失調(diào)已證明與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，miRNAs 可作為腫瘤標志物對腫瘤具有較佳的診斷價值。多種miRNAs已被發(fā)現(xiàn)在胰腺癌患者的組織和血漿/血清內(nèi)表達失調(diào)。而且唾液miRNAs作為分子標志物已經(jīng)成功用于檢測口腔癌、干燥綜合癥、食管癌等疾病。因此我們猜想，唾液miRNAs對胰腺癌也可能具有不可忽視的診斷價值。本研究將驗證這一猜想。
結(jié)果分析
該課題組研究人員是第一次在可切除性胰腺癌病人的唾液標本中利用Agilent 芯片技術(shù)檢測了miRNA的表達譜(本研究中Agilent miRNA芯片服務(wù)由上海伯豪生物技術(shù)有限公司提供) ，并發(fā)現(xiàn)其與健康對照人的唾液miRNAs表達譜間有明顯差異。課題相關(guān)的芯片檢測技術(shù)由上海伯豪生物技術(shù)有限公司提供。同時成功地利用qPCR技術(shù)和logistic回歸分析，驗證了兩種唾液miRNAs有望成為可切除性胰腺癌的分子標志物。具體結(jié)果如下：比較唾液miRNAs在三種組別間的差異性表達：胰腺癌 vs 健康對照、 胰腺癌 vs 胰腺良性腫瘤、胰腺癌 vs 非癌癥組(健康對照+胰腺良性腫瘤)，發(fā)現(xiàn)miR-3679-5p在胰腺癌中均顯著下調(diào)（p=0.008、0.007、0.002）；miR-940在胰腺癌中均顯著上調(diào)（p=0.006、0.004、0.0001）。利用logistic回歸方法，將兩者聯(lián)合后建立判別模型，顯示兩者在上述各水平中對胰腺癌預(yù)測診斷敏感性分別為72.5%、62.5%、70.0%，特異性分別為70.0%、80.0%、70.0%。
同時,初步觀察發(fā)現(xiàn)唾液miR-3679-5p和miR-940不受患者體內(nèi)膽紅素水平的影響，對可切除胰腺癌的診斷效能表現(xiàn)優(yōu)于血清CA19-9。
此外，唾液miR-3679-5p和miR-940在胰腺腫瘤的良惡性質(zhì)鑒別方面也具有鑒別價值。
最后，而在胰腺良性腫瘤組和正常對照組中，兩者的表達水平無顯著差異。說明只有胰腺發(fā)生惡性病變時才引起這兩個唾液miRNAs的表達明顯失調(diào)。
唾液采集簡單且無創(chuàng)，該研究為發(fā)掘良好的胰腺癌無創(chuàng)傷性篩查工具提供了新的參考依據(jù)，并為利用唾液miRNAs作為分子標志物診斷系統(tǒng)性疾病開辟了新的前景和提供了新的思路。
該文章發(fā)表當(dāng)日立即被國際知名醫(yī)學(xué)信息網(wǎng)站Mdlinx的胃腸病學(xué)專欄所報道與評論（網(wǎng)址http:///gastroenterology/news-article.cfm/5840938/）。該網(wǎng)站的評論指出該研究對胰腺癌和其它系統(tǒng)性疾病的檢測提供的新的方法。
原文出處：
Zijun Xie, Xiaoyu Yin, Bo Gong , Wenjing Nie , Bin Wu ,Xuchao Zhang, Jian Huang , Pingyou Zhang , Zhiwei Zhou , Zijun Li . Salivary microRNAs Show Potential as a Non-invasive Biomarker for Detecting Resectable Pancreatic Cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Dec 23. pii: canprevres.0192.2014. [Epub ahead of print]
圖. 本課題設(shè)計思路。注釋: PC=pancreatic cancer, H=healthy control,BPT=benign pancreatic tumor.
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