2024年10月18日浙江大學醫學院陸新江、馮曄團隊在Cell Stem Cell 雜志上發表文章揭示精氨酸加壓素驅動造血干細胞異常髓系分化促進抑郁的發生。

1、慢性應激依賴于S100A9促進骨髓HSPCs向髓系細胞分化

研究人員利用慢性束縛應激（chronic restraint stress，CRS）和慢性不可預測應激（chronic unpredictable mild stress ，CUMS)誘導小鼠抑郁樣行為，并對這些抑郁樣模型小鼠骨髓HSPCs進行分析發現共同淋巴系前體細胞（CMPs）和粒細胞-巨噬細胞祖細胞（GMPs）數量增多，外周Ly6Chi單核細胞和中性粒細胞數量也增多，共同淋巴祖細胞(CLP)和T細胞、B細胞數量減少。譜系細胞追蹤發現CRS和CUMS模型小鼠骨髓中HSPCs來源的中性粒細胞浸潤到大腦海馬DG區。

進一步單細胞測序發現CRS和CUMS模型小鼠骨髓中HSPCs向髓系細胞分化增多。集落形成單位(Colony-Forming Unit,CFU)檢測發現骨髓髓系細胞增殖分化增多，這種促進效應依賴于S100A9基因，這些結果表明慢性應激促進骨髓HSPCs向髓系細胞分化。

圖1、慢性應激依賴于S100A9促進骨髓HSPCs向髓系細胞分化

2、AVP促進髓系細胞生成，誘發抑郁樣行為

單細胞測序發現CUMS模型小鼠骨髓HSPCs中的差異性表達基因與神經活性配體-受體相互作用密切相關，其中最為顯著的基因為精氨酸加壓素(arginine vasopressin, AVP)受體AVPR2。CUMS模型小鼠骨髓AVPR2水平增加，血液中AVP水平也升高。接受AVP注射的小鼠骨髓造血干細胞數量減少，GMPs數量增多，血液Ly6Chi單核細胞和中性粒細胞數量增多，并引起小鼠抑郁樣行為。通過化學遺傳學慢性抑制下丘腦AVP陽性神經元后可減少骨髓GMPs數量，降低血液和大腦Ly6Chi單核細胞和中性粒細胞數量，并能有效緩解抑郁樣行為。

以往研究表明B細胞和中性粒細胞表達AVPR2。慢性應激小鼠骨髓中性粒細胞AVPR2 mRNA水平升高。清除中性粒細胞后，AVP并不影響造血干細胞和GMPs的數量變化，但清除B細胞后AVP仍能發揮相應作用。特異性敲除中性粒細胞AVPR2 后AVP也不影響造血干細胞和GMPs的數量變化。此外，敲除中性粒細胞CXCR4（調控中性粒細胞歸巢到骨髓）后AVP處理后造血干細胞增多，GMPs的數量減少，Ly6Chi單核細胞和中性粒細胞數量也減少，表明AVP誘導中性粒細胞歸巢到骨髓，促進髓系細胞分化。

圖2、AVP促進髓系細胞生成，誘發抑郁樣行為

3、慢性應激激活IL-36G-IL-1RL2信號通路促進骨髓HSPCs向髓系細胞分化

為進一步找到AVP干預后中性粒細胞促進造血干細胞分化的分子機制，通過實驗發現AVP注射后可引起CXCL2, CCL3, IL-36G和OSM等多個趨化因子水平升高，僅阻斷IL-36G可降低AVP注射后骨髓GMPs的數量。AVP處理后骨髓和血液中IL-36G蛋白水平顯著增加，IL-36G mRNA水平在中性粒細胞表達增多最為顯著。特異性敲除中性粒細胞IL-36G 后可阻斷AVP注射引起的促進髓系細胞生成的作用。

特異性敲除造血干細胞上的白細胞介素1樣受體2 （IL-1RL2，為IL-36G 的受體）可減低慢性應激小鼠大腦中性粒細胞數量，降低海馬腦區IL-1β蛋白水平，增加BDNF和突觸蛋白水平，改善抑郁樣行為。

圖3、慢性應激激活IL-36G-IL-1RL2信號通路促進骨髓HSPCs向髓系細胞分化

總結

本文慢性應激促進AVP水平升高，激活中性粒細胞IL-36G-IL-1RL2信號，促進骨髓HSPCs向髓系細胞分化，炎癥細胞浸潤到大腦中，引起炎癥反應，誘發抑郁樣行為。

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