文章來源于 干細(xì)胞之父

細(xì)胞治療主要包括干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療。干細(xì)胞應(yīng)用廣泛，不同來源的干細(xì)胞產(chǎn)品為多種神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)相關(guān)復(fù)雜難治的疾病的治療提供了有效途徑。隨著CAR-T細(xì)胞療法在腫瘤免疫治療中的成功，多種免疫細(xì)胞治療技術(shù)得到了迅猛發(fā)展，成為惡性腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并逐漸擴(kuò)大到其他的疾病治療領(lǐng)域。

利用藥物作為手段對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)是醫(yī)學(xué)研究的重要目標(biāo)之一。歷史上,以合成阿司匹林和重組人胰島素為里程碑,人們先后開啟了化學(xué)藥物治療和生物藥物治療時(shí)代。

2017 年，嵌合抗原受體T 細(xì)胞產(chǎn)品 Kymriah 的推出標(biāo)志著人類邁向細(xì)胞治療新時(shí)代。

細(xì)胞治療(cell therapy)是以自體或同種異體的細(xì)胞為載體，以外源基因表達(dá)蛋白為作用分子，對(duì)組織、器官進(jìn)行修復(fù)的治療方法。

細(xì)胞是人體結(jié)構(gòu)功能的基本單位，與分子藥物比較，它能夠整體應(yīng)對(duì)更復(fù)雜的疾病。細(xì)胞治療以細(xì)胞工程、抗體工程、基因工程技術(shù)和合成生物學(xué)為技術(shù)支撐，近年來發(fā)展迅速。

目前細(xì)胞治療領(lǐng)域面臨諸多挑戰(zhàn)，對(duì)質(zhì)控、安全性評(píng)價(jià)、療效評(píng)價(jià)和監(jiān)管提出了更高的要求。同樣由于細(xì)胞治療巨大的潛力，其在未來醫(yī)療健康領(lǐng)域研究中充滿了機(jī)遇。

一、干細(xì)胞治療

干細(xì)胞具有再生為各種組織器官和人體細(xì)胞的潛能，干細(xì)胞治療通過將健康干細(xì)胞移植至患者體內(nèi)，修復(fù)或替換受損細(xì)胞或組織，達(dá)到治療疾病的目的。常用的干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞（ESC）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、造血干細(xì)胞（HSC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。

間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，具有高擴(kuò)增能力、多分化潛能，能修復(fù)多種組織器官。常見的間充質(zhì)干細(xì)胞類型有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞輸入途徑多樣、免疫排斥反應(yīng)低、取材方便且涉及倫理問題少。

1995年，科學(xué)家Lazarus等展示間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床移植治療中的安全性；2004年報(bào)道MSC有效治療移植物抗宿主患者；2010年，首個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品用于治療皮下組織缺損；2012年，首例異體臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞制劑，針對(duì)退行性關(guān)節(jié)炎Cartistem治療上市。目前，全球共批準(zhǔn)10種間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品（表1），主要用于組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。

造血干細(xì)胞也是一種成體干細(xì)胞，具有分化成各類成熟血細(xì)胞的潛能。造血干細(xì)胞來源包括骨髓、胎盤、臍帶和外周血。造血干細(xì)胞移植技術(shù)廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病和自身免疫疾病，由于需要嚴(yán)格配型，部分患者可能無法使用造血干細(xì)胞治療，但其仍為血液系統(tǒng)疾病治療帶來了新方向。目前全球已批準(zhǔn)8種臍血產(chǎn)品，2種基于自體造血干細(xì)胞的基因療法和1種現(xiàn)貨型造血干細(xì)胞療法產(chǎn)品（表2）。

二、免疫細(xì)胞治療

不同于干細(xì)胞治療，免疫細(xì)胞治療正處于起步期。2013年腫瘤免疫治療被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度科學(xué)突破，以嵌合抗原受體T細(xì)胞為代表的細(xì)胞過繼免疫治療是其中重要部分。

細(xì)胞過繼免疫治療（ACT)是通過將體外活化擴(kuò)增的、天然的、或通過基因工程技術(shù)修飾的免疫細(xì)胞回輸體內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)的方法。常用免疫細(xì)胞包括混合淋巴細(xì)胞、天然或基因工程修飾的固有免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞、CIK細(xì)胞、LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞等）、腫瘤抗原特異性的TCR-T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法自1989年被研發(fā)以來已經(jīng)經(jīng)歷從第1代到第3代的蛻變，療效逐漸提高，它是免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域中最具前景的發(fā)展方向之一。2017年，來自諾華和吉利德的兩款CAR-T產(chǎn)品相繼問世，2017年也被成為免疫細(xì)胞治療元年。2021年6月，國內(nèi)首款細(xì)胞療法，靶向CD19CAR-T阿基倫塞注射液獲批上市。目前，全球已有8款CAR-T療法上市，其中6款靶向CD19，2款靶向BCMA，這些療法主要用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤（表3）。

此外，CAR-T治療另一個(gè)亟待解決的問題是定制化生產(chǎn)的高昂治療費(fèi)用。通用型CAR-T療法被認(rèn)為是降低成本的一種解決辦法。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和科學(xué)研究的不斷探索，通過基因編輯技術(shù)應(yīng)用于研發(fā)通用型CAR-T從而降低成本，實(shí)現(xiàn)更廣泛的應(yīng)用，期待免疫細(xì)胞治療方法的出現(xiàn)為患者帶來更有效、更廣泛、更安全的治療選擇。

展望

在中國,干細(xì)胞治療產(chǎn)品正處于“類雙軌制”監(jiān)管階段。藥品監(jiān)管要求企業(yè)完成3期臨床試驗(yàn)后上市銷售,醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管則要求完成兩委局備案的臨床研究。目前干細(xì)胞臨床研究和轉(zhuǎn)化逐漸以藥品管理為主。

因胚胎干細(xì)胞倫理問題、造血干細(xì)胞配型幾率問題，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品成為干細(xì)胞治療核心。截至2023年3月，全國共有140家研究機(jī)構(gòu)通過干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)審核備案，111個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過審核備案。另外，國家藥品評(píng)審中心受理了42項(xiàng)干細(xì)胞藥物IND注冊(cè)，30項(xiàng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

近年來，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）在醫(yī)學(xué)研究和臨床治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力。iPSCs不僅能夠自我更新，還可以分化為體內(nèi)幾乎所有類型的細(xì)胞。這種獨(dú)特的特性使其在疾病模型構(gòu)建、藥物篩選和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。

2024年9月25日深夜，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上線了這一給糖尿病細(xì)胞治療帶來重要突破的論文，利用化學(xué)重編程誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（簡稱CiPS細(xì)胞）制備胰島細(xì)胞治療1型糖尿病。在臨床試驗(yàn)中，首例接受移植的患者恢復(fù)了內(nèi)源自主性、生理性的血糖調(diào)控，移植75天后完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療，目前療效已穩(wěn)定持續(xù)1年以上，實(shí)現(xiàn)了臨床功能性治愈。

2024年4月30日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊(duì)，在國際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery發(fā)表了iPSCs治療2型糧尿病臨床研究成果。這是國際上首次利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴(yán)重受損糖尿病的病例報(bào)道。

我國干細(xì)胞的臨床研究與行業(yè)發(fā)展是一條成果斐然的道路，為難治性疾病治療提供了有效途徑，更佳的臨床療效值得期待。

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