CAR T細胞治療（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種有效治療腫瘤的靶向療法。該療法采用基因工程技術，將來自人體的T細胞激活，裝上定位導航裝置CAR，將其改造為專門識別體內腫瘤細胞的靶向藥物，通過免疫作用釋放大量效應因子以殺滅腫瘤細胞，達到治療惡性腫瘤的目的。CAR T細胞治療對血液惡性腫瘤成效顯著，但對實體瘤效果不佳，主要原因是CAR T細胞在實體瘤微環境中極易耗竭。

目前，對介導CAR T細胞功能喪失的機制知之甚少。來自賓夕法尼亞大學的Carl H. June、Regina M. Young和Shelley L. Berger等研究人員，對此進行了深入研究，并為改善CAR T細胞治療實體瘤提供了新策略。相關成果以“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”為題，發表在頂級期刊《cell》雜志上。

研究者構建了一種體外模型模擬T細胞耗竭的特征。在該模型中，抗間皮素CAR（M5CAR）T細胞由于長期暴露于腫瘤抗原（CAE，continuous antigen exposure）而被驅動到功能失調，繼而通過單細胞RNA測序(scRNA-seq)、ATAC測序、質譜、流式細胞術、細胞分選、細胞毒性測定等多種技術手段，研究CAE對CAR T細胞的功效、表面表達和表型的影響，確定了CAR T功能障礙的多種機制。研究發現CAR T細胞功能障礙與CAR T細胞向自然殺傷樣（NK-like）CAR T細胞的轉變有關。這種轉變涉及到CD8+ T細胞的轉變，并且與CAR表達的失調有關。同時本研究還確定了一些CAR T細胞耗竭的關鍵調控因子，包括SOX4和ID3。通過基因編輯技術下調這些轉錄因子的表達，可以預防或延遲CAR T細胞功能障礙，從而提高CAR T細胞治療實體瘤的療效。

總之，文章構建的泛癌癥功能障礙這一強大體外模型提供了一個深入的研究視角，不僅揭示了CAR T細胞在治療實體瘤中的可塑性，還為改善CAR T細胞治療提供了可能的解決方案。

本研究中，作者采用Orflo Technologies公司提供的Moxi Flow 系統（升級后新型號為Moxi V），在進行高通量細胞毒性測定之前，對經CAE后的CD8+ M5CAR T細胞進行計數，并評估其活性和細胞存活率。Moxi Flow系統提供了細胞數量和活性的重要數據，確保了實驗中使用的T細胞具有高度活性和存活率，對于后續實驗，包括評估CAR T細胞的細胞毒性和其他效應功能至關重要。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016


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