2023年12月9日，CEM公司的多肽研發團隊在Nature雜志上發表了重要的技術突破——全程免清洗多肽固相合成法，不僅可保證多肽合成的純度和產率，而且可降低95%甚至完荃放棄有毒試劑DMF的使用，徹底改變了傳統多肽合成的工藝、方案和思路，引起多肽行業的轟動和廣泛關注。

多肽治療藥物是目前新型藥物研發的焦點，具有高效力和選擇性的生物靶點。最近利拉魯肽、司美格魯肽等新藥投入市場，其中諾和諾德單支藥物司美格魯肽年銷售額達到212億美金，引起了巨大的轟動。目前有超過80種多肽藥物被FDA批準，數百種處于臨床前研究和臨床開發階段。作為藥物，多肽已在廣泛的領域得到應用，包括癌癥、代謝、呼吸系統、心血管、泌尿外科、自身免疫、疼痛和抗菌應用。

但到目前為止，化學合成方法SPPS的一個主要缺點是它在每個脫保護和耦合步驟之間的連續洗滌，步驟中使用有毒試劑DMF并且產生大量廢物。脫保護后洗滌是固相肽合成過程中不可缶夬少的，每個脫保護和偶聯步驟之間需要大約10次DMF洗滌，消耗大量的溶劑。不僅DMF試劑是公   讠人的慢性致癌物質，而且連續洗滌步驟導致產生了大量廢物。并且，在2021年11月22日，歐盟在其官·方公報上發布法規(EU) 2021/2030，增加第76項關于N,N-二甲基甲酰胺（簡稱DMF或DMFA）的限制條款，正式將DMF納入REACH法規限制清單。規定從2023年12月12日起，該物質本身及含有該物質濃度≥0.3% 的物質或混合物不得投放市場。

為了消除脫保護洗滌的需要，此Nature的文章中提出了全新的革命性工藝技術，利用蒸發去除脫保護堿的工藝，一鍋法耦聯-脫保護方法采取了pyrrolidine（吡咯烷）代替原有的哌啶，pyrrolidine五元環更小，沸點更低（87℃），能夠加速脫保護，且pyrrolidine所用的濃度更低，容易在蒸發過程中去除。同時在反應器底部添加了氮氣氣流，吹掃揮發的pyrrolidine，在反應器頂部加入第二個氮氣源, 通過專用管路進入反應容器上方的頂空，并通過排氣口排出從而實現了脫保護過程中的免洗技術。

另外，此方法還使用了基于傳統碳二亞胺的 N,N'-二異丙基碳二亞胺 (DIC)和 2-氰基2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(Oxyma Pure) 的活化設計的專禾刂方法。研發團隊采用這種方法去合成Jung-Redmann(JR)peptide這種眾所周矢口的困難肽以及將這種無需洗滌的方法應用于各種具有挑戰性的序列(長度最多 89個氨基酸)，發現不僅對產品質量沒有任何影響，而且實現了高純度，高速度的合成。

Liberty PRO

新的免清洗工藝其根本性進步是為多肽合成提供了前斤戶未有的綠色途徑，完鎂實現固相多肽合成的速度、純度和產量。它彳切底改變傳統的SPPS合成方法大量使用有毒試劑的缺點，滿足現代藥物開發和生產對重復性、安全性和持續性發展的需求。

這項創新的多肽免清洗合成技術不僅成功應用于CEM研發mmol級別的Liberty BLUE多肽合成系列，更重要的是在生產規模1000mmol級的Liberty PRO多肽合成器上得到了實際應用。該技術在整個合成過程中省略了超過10次的清洗步驟，使用的堿基量僅為傳統方法的10-15%，同時減少了95%的DMF有毒試劑的使用和廢液排放。此外，剩余的5% DMF溶劑也可以被無毒的TamiSolve NxG-PS試劑替代。這種免清洗技術大幅提升了反應效率，并顯著降低了試劑成本。

總的來說，這種合成工藝是極其高效、經濟、環保、高純度且可擴展的。它代表了從小規模到大規模多肽生產工藝效率的巨大飛躍，實現了以更低的成本、更快的速度和更安全的方法合成更優質的多肽。這一技術彳切底改革了傳統的多肽合成生產管理方式和成本，推動多肽藥的發展和進步，并激勵和推動更多人士采用基于多肽的療法。