NK細胞即自然殺傷細胞 (Natural Killer Cell)，從這個直白霸氣的名字，我們就可以窺探出他在免疫細胞中獨特的地位。NK細胞是除T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞【1】，他的特別之處在于，他不需要免疫系統的指示即可識別外來細胞、癌細胞，直接促成免疫效應。腫瘤細胞降低MHC-1表達企圖逃過免疫系統監視的把戲也無法瞞過NK細胞。一旦發現，NK細胞立刻釋放穿孔素和顆粒酶至靶細胞，同時啟動整個免疫系統的免疫防御和免疫殺傷功能，更難得的是NK細胞還具有免疫記憶功能，可以維持長達幾十年的保護作用。NK細胞是集免疫監視、免疫應答和免疫記憶三大功能于一體的免疫細胞，稱他為免疫細胞界的航空母艦也不為過。但是也正如軍事領域的航空母艦，想要駕馭它也不是易事，NK細胞傳統上被定義為產生IFN-γ的細胞毒性淋巴細胞，既不是 T 細胞也不是 B 細胞，如何準確辨別NK細胞一直是該領域里的研究熱點。

人NK細胞組成性表達激活性受體和抑制性受體。抑制性受體之一如KIRs（殺傷細胞免疫球蛋白樣受體），與自身MHC-1作用獲得免疫耐受，避免對自身細胞造成破壞。自然細胞毒性受體NCR是NK細胞表面激活型受體，包括NKG2D ，NKp30，NKp44和NKp46，能識別病毒感染或者腫瘤細胞表面受體。成熟的循環性NK細胞還表達IgG Fc受體（FcγRⅢ，CD16）、CD56等。不同的表型標志物可以幫助我們拓寬人類 NK 細胞群的復雜性和異質性的理解，這對于后續利用NK細胞進行各種治療具有重要的意義。最早科學家通過流式細胞術檢測，排除其他淋巴細胞標記物。經過這種分類，CD56（neural cell adhesion molecule-1,NCAM1）和 CD16（low affinity Fc gamma receptor 3A, FCGR3A）。這兩種表面蛋白的差異表達定義了傳統 NK 細胞的兩個主要亞群，CD56 ^bright CD16 ^lo/− 和 CD56 ^dimCD16+，大家為了方便表述稱之為CD56 ^bright 和 CD56 ^dim。

Fig1：NK 細胞的兩種表型和功能特性

CD56 ^bright NK細胞是強大的細胞因子生產者，具有弱細胞毒性，與許多關鍵蛋白的顯著表達相關，包括 CCR7、CSF2、CXCR3、IL2RB、KLRC1 和 SELL；CD56 ^dim NK細胞群則更具有攻擊性，他們負責對感染的惡性細胞進行清除，主要是通過含有顆粒酶B和穿孔素的預先組裝的細胞溶解顆粒的胞吐作用，最終誘導靶細胞凋亡【2】，該亞群與殺傷性 Ig 樣受體 (KIR) 的表達有關，KIR 是一個包含多個基因的跨膜糖蛋白家族。與該子集相關的其他基因包括 CX3CR1、CXCR1、ITGB2、KLGR1 和 PRF1。
 

Fig2：人類 NK 細胞表型多樣性的各個方面

然而最近的研究通過表征其他人體組織中的 NK 細胞擴展了這一定義，科學家發現每個組織的NK細胞都具有獨特的表型特征。如圖2所示，這些具有組織駐留特征的NK 細胞被稱為trNK 細胞【3】，trNK細胞的分化發生在不同的組織部位，包括肺、胸腺、肝臟、子宮、皮膚、皮下脂肪組織和腎臟。在這些位點，NK細胞具有不同的表型特征和功能，構成了NK細胞在不同成熟階段的循環。除了不同的組織類型外，即使在同一器官和同一組織中，NK細胞也具有高度的異質性。
 

Fig3：NK細胞蛋白標志物表

除了敏捷的擊殺能力，NK細胞還具有強大的免疫記憶能力，這一能力隱藏在適應性 NK 細胞中，又被稱為記憶NK細胞。早期研究表明激活受體 Ly49H 在 NK 細胞介導的 MCMV 感染抗性中起關鍵作用，科學家在小鼠模型的長效 NK 細胞池中發現了標記 的Ly49H，這些細胞可以在病毒再次暴露后迅速增殖并增加細胞因子的產生【4】。而在人類體內，我們發現具有先前病毒暴露的適應性 NK 細胞表達激活的 MHC I 類結合受體 KLRC2。據報道差異表達的蛋白質還包括 NCR1、B3GAT1、KLRC2 和 LILRB1，這些都有成為該亞群標志物的潛力。
 

Fig4：適應性NK細胞的生成

從人類發現NK細胞至今已經三十余年，科學家發現其在面對腫瘤和病毒感染時可以自發識別體內異常細胞，通過集中的細胞毒性機制迅速消除它們，并有效地產生促炎細胞因子和趨化因子，招募和激活其他免疫細胞以啟動適應性反應。它們是吹哨人也是急先鋒，從最初發現 NK 細胞上的多種細胞表面受體，到控制其功能的表征，到今天如雨后春筍般在全球開展相關療法的臨床試驗。科學家對NK細胞的了解愈深，就愈感嘆造物主的奇妙，在我們體內存在這樣一種治愈疾病的利器，我們有理由相信在未來NK細胞會展現更多突破性的研究成果。

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解讀文獻：
【1】 Moffett A, Loke C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Nat Rev Immunol. 2006 Aug;6(8):584-94.
【2】 Heipertz EL, Zynda ER, Stav-Noraas TE, Hungler AD, Boucher SE, Kaur N, Vemuri MC. Current Perspectives on "Off-The-Shelf" Allogeneic NK and CAR-NK Cell Therapies. Front Immunol. 2021 Dec 1;12:732135.
【3】 Björkström NK, Ljunggren HG, Michaëlsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2016 Apr 28;16(5):310-20.
【4】 Peng H, Tian Z. Natural Killer Cell Memory: Progress and Implications. Front Immunol. 2017 Sep 13;8:1143.