得益于生物技術(shù)的不斷革新和免疫編輯理論的提出，免疫治療已經(jīng)在許多領(lǐng)域展現(xiàn)出了傲人的應(yīng)用價值。FDA批準(zhǔn)了多款免疫治療藥物，今天我們要介紹被美國國家癌癥研究所評選為最具免疫治療潛力的細(xì)胞因子IL15。
 

細(xì)胞因子IL15可以促使T細(xì)胞增殖和活化，同時也是自然殺傷（NK）細(xì)胞和記憶CD8+T細(xì)胞活化和存活的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL15具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，而IL15發(fā)揮作用就需要與功能性受體結(jié)合觸發(fā)信號通路，IL-15與其在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的高親和力IL-15Rα結(jié)合，并反過來呈遞給IL-2 /15Rβγ異二聚體，隨后激活效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮免疫作用。IL15的mRNA廣泛分布在人體組織中，包括造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞。但是成熟的IL-15蛋白主要依靠DC和單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

目前IL15的應(yīng)用限制在于其半衰期較短和單體生物活性較低，不能長時間在人體內(nèi)發(fā)揮作用。為了克服這一點，科學(xué)家開發(fā)出多種通過IL15-細(xì)胞因子融合蛋白來改善其體內(nèi)功能的方法。最近一篇名為“A novel multimeric IL15/IL15Rα-Fc complex to enhance cancer immunotherapy”的文章刊登在著名期刊Oncoimmunology上，研究成果表明科學(xué)家利用IL15Rα與IL15復(fù)合產(chǎn)生了一種新型IL15復(fù)合物，延長了血清半衰期并增加IL15β受體對免疫細(xì)胞的親和力，最終增強(qiáng)免疫療法的抗腫瘤作用。

為了便于對比得出結(jié)論，科學(xué)家在這項研究中構(gòu)建了四種不同的融合蛋白。分別是IL-15蛋白與IL15Rα的全長（FL）融合組為WT-FL；IL-15 N72D變體與IL15Rα的全長融合組為MUT-FL；IL-15蛋白與IL15Rα的SU結(jié)構(gòu)域融合組為WT-SU；IL-15 N72D變體與IL15Rα的SU結(jié)構(gòu)域融合組為MUT-SU。所有四種蛋白質(zhì)將IL15Rα結(jié)構(gòu)域直接融合到人IgG1 Fc結(jié)構(gòu)域的CH2-CH3。
 

科學(xué)家利用這四組融合蛋白進(jìn)行了體外和體內(nèi)的試驗，血清半衰期相關(guān)試驗的結(jié)果說明WT-FL組有效促進(jìn)了CD3 + T細(xì)胞（主要是CD8 + T細(xì)胞）和NK1.1 + NK細(xì)胞增殖。
 

為了實驗結(jié)果更完善，科學(xué)家還進(jìn)行了藥代動力學(xué)相關(guān)的研究，通過非區(qū)室模型進(jìn)行藥代動力學(xué)分析得到結(jié)果如下表。

體外試驗的結(jié)果說明全長的IL15可以大幅度延長血清半衰期，科學(xué)家認(rèn)為IL15 復(fù)合物延遲藥物暴露的時間甚至?xí)�超過八個小時。
 

體內(nèi)試驗的結(jié)果顯示使用WT-FL組和MUT-FL組治療的小鼠能夠明顯限制腫瘤生長。縱觀整個研究，WT-FL IL15 / IL15Rα-Fc融合復(fù)合物在臨床應(yīng)用領(lǐng)域具有很大的意義。

這些研究成果也在近期得到了證實和應(yīng)用，2022年1月31日美國明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表文章表示他們開展的1期臨床試驗驗證了新型免疫治療藥—— IL-15超級激動劑 N-803 在治療艾滋病方面的安全性和有效性。ImmunityBio 公司研發(fā)的N-803是由IL-15 N72D變體、IL-15Rα和IgG1 Fc融合而成。試驗發(fā)現(xiàn)使用N-803進(jìn)行干預(yù)可以顯著減少感染HIV的細(xì)胞的數(shù)量，這是因為N-803可以通過激活潛伏期HIV病毒復(fù)制，同時激活NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對HIV感染的細(xì)胞的清除作用，這給人類戰(zhàn)勝艾滋病提供了更多的思路。

使用細(xì)胞因子進(jìn)行免疫治療顯示出很好的臨床療效，但是過度和全身免疫激活卻是不可忽視的副作用，甚至?xí)�產(chǎn)生很嚴(yán)重的不良后果。針對這個弊端，科學(xué)家開發(fā)出一種作用效力降低的IL15突變蛋白和PD1特異性抗體（抗PD1-IL15m），組成融合蛋白。該融合蛋白是為了將PD1介導(dǎo)的，由親和力驅(qū)動的IL2 / 15受體刺激傳遞給PD1腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），同時將他們對自然殺傷（NK）細(xì)胞和T細(xì)胞的影響降到最低。通過靶向PD1 TILs，IL15在癌癥免疫治療中的療效和安全性得到提高。

IL15的作用領(lǐng)域并不只限于免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病，在缺血性腦卒的發(fā)生過程中也扮演著重要的角色。研究發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注后的星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-15表達(dá)顯著增加，施用IL15可減少AGD期間的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，這是因為IL-15可以通過緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和增加細(xì)胞存活來調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元對缺血后的反應(yīng)，達(dá)到挽救病人的生命的目的。

美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)多種細(xì)胞因子用于癌癥的輔助治療。得益于科學(xué)家們對免疫學(xué)領(lǐng)域研究的深入和技術(shù)的創(chuàng)新，IL15越來越多的臨床應(yīng)用被我們挖掘。目前應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)仍然是探究最佳劑量和給藥途徑，以在有限的毒性下最大化發(fā)揮免疫作用，目前有臨床試驗正在評估IL-15單獨或與其他免疫療法聯(lián)合用于多種癌癥類型的治療應(yīng)用。我們有理由相信IL15在未來可以成為我們戰(zhàn)勝“不治之癥”的有力武器，保衛(wèi)人類的健康。

北京同立海源生物科技有限公司，專注細(xì)胞與基因療法（CGT）上游核心試劑原料的研發(fā)生產(chǎn)。擁有哺乳動物細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)工程平臺，多年真核蛋白研發(fā)經(jīng)驗，使用哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的真核蛋白與天然蛋白的結(jié)構(gòu)、糖基化類型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號、加工、分泌等方面具有獨特優(yōu)勢。