南非醉茄來源的天然產物的成分和作用
圖 1. 南非醉茄 (Withania Somnifera) 的多種藥理活性[2]
到目前為止，大約有超過 12 種生物堿和 40 多種甾體內脂類化合物從南非醉茄中被分離出來 。其中，醉茄內脂 (Withanolides) 因其廣泛的藥理活性 (抗腫瘤、抗菌、抗炎和免疫調節活性等) 受到關注。
醉茄內脂為天然的具有 28 個碳原子的甾體類化合物，具有麥角甾烷的骨架結構，根據 C-17 側鏈的不同，可將 Withanolides 分為 2 種類型 (Type A 和 Type B) (圖 2)，大部分 Withanolides 屬于 Type A 結構類型。有研究表明，Withanolides 的結構和活性之間存在一定的構效關系，如 A 環的 α，β-不飽和酮結構 (左) 和 B 環的 5β，6β-環氧基團 (右) 為其發揮抗腫瘤活性的必需基團。
圖 2. 醉茄內脂 (Withanolides) 不同活性的必需結構基團[4]
神經退行性疾病的特點是進行性神經元損傷和神經元喪失，影響行為和認知，嚴重妨礙日常生活。南非醉茄 通過多種機制發揮神經保護作用。
研究發現，從南非醉茄中分離得到的醉茄素 A (Withaferin A) 表現出較好的神經保護作用，并且能促進自噬和泛素-蛋白酶體通路 (UPS) 的功能 (圖 3b-c)。鄭瑞茂團隊等人發現 Withaferin A 在 MPTP 誘導的帕金森小鼠中具有防止多巴胺神經元缺失，緩解酪氨酸羥化酶 (TH) 和多巴胺轉運蛋白 (DAT) 的減少的作用 (圖 3d)，并且確定了 DJ1，Nrf2 和 STING 為該化合物抗帕金森作用的主要靶點 (圖 3e)。
圖 3. Withaferin A 對 MPTP 誘導PD小鼠模型的神經保護作用[9]
研究表明，南非醉茄的根、莖、葉提取物都有一定的抗癌作用，其化學成分 Withaferin A，Withanolide D，Withalongolide A 及其類似物也被發現具有抗癌活性。
其中 Withaferin A 的抗癌作用得到廣泛研究，其作用機制也是十分復雜的 (圖 4)，作用靶點眾多可能也是 Withaferin A 用于癌癥治療的一個潛在優勢，畢竟單靶點藥物容易導致逃逸途徑或引發治療耐藥性和疾病復發，而 Withaferin A 同時靶向多個通路和靶點可能通過預防或克服耐藥性來改善患者的治療結果。
圖 4. Withaferin A在各種癌癥及其相關蛋白調控/失調的信號網絡中的作用[10]
抗 SARS-CoV-2 作用
由 SARS-CoV-2 冠狀病毒引起的新冠肺炎已經成為全球流行的傳染性疾病，尋找積極有效的治療藥物成為當務之急。Jaspreet 等發現醉茄內脂 (Withaferin-A and Withanone) 具有抑制 SARS-CoV-2 宿主細胞 TMPRSS2 受體和蛋白酶的潛能。他們通過對 9 種醉茄內脂類化合物進行大量的計算和實驗分析，發現在體外實驗中，醉茄內脂處理的細胞的 TMPRSS2 受體表達下調 (圖 5c)，并且 SARS-CoV-2 的復制被抑制 (IC50 =0.01 μM) (圖 5e)。
除了上述的神經保護和抗癌等活性，Yangliu Xia 等發現 Withaferin-A 通過靶向巨噬細胞和 NLRP3 能夠減輕爆發性肝炎。
綜上所述，南非醉茄的提取物以及其化學成分具有廣泛的藥理活性，醉茄內脂類 (withanolides) 化合物為其主要活性成分，尤其以其中 Withaferin-A 的活性研究最多也最突出，其神經保護活性以及抗癌活性具有一定的研究和應用前景。
當然，其作用的信號通路和靶點的多樣性也使得其機制研究變得更加復雜，實驗結果也不能代表臨床療效，南非醉茄的提取物以及其化學成分的研究應用還需要經過很長時間的研究。
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