脂質代謝紊亂是由于體內脂肪過多積累而引起的嚴重代謝問題，包括高脂血癥、高血糖、肝脂肪變性和心血管疾病等。其中，高脂血癥是動脈粥樣硬化及相關心血管疾病發生的主要危險因素。據估計，到2022年，全世界將有7800萬人患有高脂血癥，嚴重影響人類的健康。

靈芝是作為一種名貴藥用真菌，幾百年來一直被廣泛用作治療肝炎、高血糖、高膽固醇血癥等多種疾病。靈芝酸A(GA)作為靈芝(G. lucidum)中最豐富的三萜類化合物之一，具有顯著的生物學活性，例如抗肝損傷、抗氧化和抗癌等。盡管有研究顯示靈芝三萜類化合物可以作為重要的活性物質用于預防高脂血癥，但是GA在高脂血癥和NAFLD中的保護作用及其作用機制還不是很清楚。

2020年6月份，阿趣生物協助福州大學呂旭聰老師團隊在英國皇家化學學會（RSC）旗下的國際著名科學期刊《Food & Function》（中科院分區一區，Top期刊）發表題為“Ganoderic acid A fromGanoderma lucidumameliorates lipid metabolism and alters gut microbiota composition in hyperlipidemic mice fed a high-fat diet”的封面論文，該工作系首次從腸道微生物組、肝臟代謝組學及肝臟基因表達和病理學的角度報道靈芝酸A(GA)對高脂飲食 (HFD)導致高脂血癥的預防作用機制。

1.研究方法

文章以40例SPF小鼠為研究對象，隨機分為以下5組（n=8）：NFD組：正常飲食；HFD組：高脂飲食；Simv組：高脂飲食+補充辛伐他汀；GA-L組：高脂飲食+低劑量GA；GA-H組：高脂飲食+高劑量GA。

連續喂養8周，采集糞便、血清、肝臟樣本，以代謝組學（UPLC-QTOF/MS）和高通量測序（16S）技術手段結合生化分析來探究GA對高脂飲食小鼠高脂血癥的改善作用及其機制。

本研究的目的就是探究GA在高脂飲食 (HFD)導致小鼠高脂血癥中的緩解作用及其作用機制。研究結果表明， HFD組小鼠喂養8周后體重顯著增加（圖1A），GA干預能夠顯著抑制HFD飲食小鼠體重和附睪白脂肪組織(eWAT)異常增加，抑制附睪脂肪細胞肥大以及改善與脂質代謝相關的血液和肝生化指標。組織學分析發現GA干預能夠大大減少高脂飲食引起的肝脂的過度積累。

圖1 GA干預對體重參數的影響
 

為了探討GA在改善HFD小鼠中脂質積累的作用，測定喂養8周的小鼠血清TG、TC、LDL-C和HDL-C水平（圖2）。結果表明，與NFD組相比，HFD小鼠血清TG、TC和LDL-C水平明顯升高（p<0.05），且GA干預可顯著降低HFD小鼠血清中TG、TC和LDL-C水平（p<0.05）。另外，GA干預能夠增加小腸中短鏈脂肪酸(SCFAs) 水平和促進膽汁酸(BAs)的分泌（圖2）。

圖2 GA對血清生化指標及小腸SCFAs和糞便BAs水平的影響

文章通過細菌全長16S rDNA高通量測序發現膳食補充GA能夠引起高脂飲食小鼠腸道微生物結構的顯著變化，特別是能夠調控與功能相關的一些微生物類群的相對豐度。

為了進一步揭示腸道微生物菌群和脂質代謝物的關系，通過Spearman相關分析網絡圖，可以看到關鍵腸道微生物菌群和脂質代謝物之間的相關性（圖3）。其中，嗜酸類桿菌（otu1757和OTU290）、纈草芽孢桿菌（otu1712）等關鍵菌群與盲腸SCFAs（乙酸、丁酸和丙酸）水平成正相關，但與血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和膽汁酸呈負相關。

而擬桿菌（otu926）、粘液性阿克曼菌（otu3264）、鼠乳桿菌（otu2827和otu2058）、金黃色擬桿菌（otu4641）、大腸厭氧菌（otu5000）等與盲腸SCFA（乙酸、丁酸、丙酸）水平則呈負相關，與血清TC、TG、LDL-C水平及肝臟TC、TG、NEFA水平及附睪脂肪指數呈正相關。

圖3 關鍵微生物菌群與脂質代謝的相關性
 

圖3 關鍵微生物菌群與脂質代謝的相關性

最后，文章基于UPLC-QTOF/MS代謝組學分析方法，進一步揭示在肝臟中高脂血癥小鼠與高劑量GA干預小鼠代謝物的差異。分析發現，相對高脂飲食引起的高脂血癥小鼠，高劑量GA干預后的小鼠中111個生物標志物發生顯著變化，其中47個代謝物發生上調，而64個代謝物發生下調。通過對不同肝代謝物的代謝通路富集分析證實GA干預能夠顯著調節膽汁酸生物合成、脂肪酸生物合成、氨基糖和核苷酸糖代謝以及磷酸肌醇代謝等（圖4a和4b）。為闡明GA改善血脂異常的機制，作者采用qRT-PCR方法檢測了肝臟脂肪酸代謝和膽汁酸穩態相關基因的mRNA水平。結果表明GA對肝臟脂質代謝和膽汁酸穩態相關基因的表達有顯著的調控作用。

圖4a GA 干預對小鼠肝臟代謝物的影響（正）
圖4b GA 干預對小鼠肝臟代謝物的影響（負）
 

3.結論

本研究發現GA可以改善小鼠的高脂血癥和腸道菌群失調。以UPLC-QTOF/MS為基礎的肝臟代謝組學研究揭示了GA對高脂血癥的潛在保護機制，從而我們認識到關鍵微生物菌群和重要代謝生物標志物在高脂血癥發生發展中的作用，這些發現為來自G. lucidum的靈芝酸A可以潛在用于緩解脂質代謝紊亂和改善腸道菌群失衡提供了新證據。

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提取碼：1asm

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