原創 彪彪 文章來源：生物制品圈

T細胞要被激活，它們的受體必須識別由特殊“抗原呈遞細胞”表面的MHC分子呈現的蛋白質片段。由I類MHC分子呈遞的抗原可以讓殺傷性T細胞“窺視”細胞，以確定它們是否被感染并應該被摧毀。由II類MHC分子呈遞的抗原向免疫系統發出警報，提醒它們注意不感染細胞的入侵者，并幫助確保啟動強大的適應性免疫系統的決定不是由單個細胞做出的。在人類群體中，有許多略微不同的MHC分子的基因。因此，很可能至少有一些人類會有能夠展示來自任何病原體的蛋白質片段的MHC分子。

1.引言

在所有構成免疫系統的概念中，也許最優雅、當然也最出人意料的是抗原呈遞：一個細胞向另一個細胞呈現蛋白質片段的概念。正如你將看到的，抗原呈遞對適應性免疫系統的功能至關重要，呈遞抗原給T細胞的細胞——抗原呈遞細胞（APCs）——扮演著關鍵角色。讓我們首先討論APC上實際進行呈遞的“廣告牌”：I類和II類MHC分子。

2.I類MHC分子

I類和II類MHC分子的結構現在已經被仔細分析，因此免疫學家對這些分子的外觀有了很好的了解。I類分子有一個兩端封閉的結合槽，因此它們呈現的小蛋白質片段（肽）必須適合結合槽的局限空間（如果你愿意，可以稱之為“小面包”）。事實上，當免疫學家從I類分子的掌握中取出肽并對其進行測序時，他們發現大多數肽的長度為8或9個氨基酸。這些肽在兩端被錨定，長度的微小變化通過允許肽在中心稍微凸起來適應。

每個人類都有三個基因（HLA-A、HLA-B和HLA-C）編碼I類MHC蛋白，位于第6號染色體上。因為我們有兩個第6號染色體（一個來自母親，一個來自父親），我們每個人總共有六個I類MHC基因。I類HLA蛋白與另一種名為β2-微球蛋白的蛋白配對，構成完整的I類MHC分子。在人類群體中，大約有1500種略微不同的基因形式編碼三種I類HLA蛋白。這些HLA-A、HLA-B和HLA-C基因變體編碼的蛋白大致形狀相同，但它們在一兩個氨基酸上有所不同。免疫學家將具有多種形態的分子稱為“多態性”，I類HLA蛋白無疑符合這一描述。相比之下，我們所有人都有相同的β2-微球蛋白基因。

由于它們是多態性的，I類MHC分子可以有不同的結合模式，因此可以呈現在末端具有不同類型氨基酸的肽。例如，一些I類MHC分子與一端具有疏水性氨基酸的肽結合，而其他MHC分子則更喜歡在這一錨定位置具有堿性氨基酸。由于人類有可能表達多達六種不同的I類分子，我們的I類分子總體上可以呈現多種多樣的肽。此外，盡管MHC I分子對肽兩端的某些氨基酸非常挑剔，但它們在蛋白質片段中心的氨基酸選擇上相當隨意。因此，一個給定的I類MHC分子可以結合并呈現許多不同的肽，每個肽都與其結合槽末端存在的特定氨基酸“契合”。

3.II類MHC分子

像I類分子一樣，II類MHC分子（由第6號染色體HLA-D區域的基因編碼）也是極其多態性的。在人類群體中，大約有700種不同的II類MHC分子版本。與I類MHC分子不同，II類MHC分子的結合槽兩端都是開放的，因此肽可以從槽中伸出。正如你從這一特征中可能預料到的，與II類分子結合的肽比占據封閉槽的I類分子的肽要長——在十三到二十五個氨基酸的范圍內。此外，對于II類MHC分子來說，錨定肽的關鍵氨基酸沿著結合槽分布，而不是聚集在兩端。

4.I類MHC分子的抗原呈遞

MHC I分子是細胞表面的廣告牌，展示該細胞制造的蛋白質片段。免疫學家稱這些為內源性蛋白。它們包括普通的細胞蛋白，如酶和結構蛋白，以及可能感染細胞的病毒和其他微生物編碼的蛋白。例如，當病毒進入細胞時，它利用細胞生物合成機制產生病毒基因編碼的蛋白。然后，這些病毒蛋白的樣本與所有正常細胞蛋白的樣本一起由I類MHC分子展示。因此，實際上，MHC I廣告牌宣傳了細胞內正在制造的所有蛋白質的樣本。

人體幾乎所有細胞都在其表面表達I類分子，盡管分子的數量因細胞而異。殺傷性T細胞（也稱為細胞毒性淋巴細胞或CTLs）檢查I類MHC分子展示的蛋白質片段。因此，幾乎所有細胞都是一本“打開的書”，可以由CTLs檢查以確定它是否被病原體入侵并應該被摧毀。一個典型的人類細胞在其表面大約有100,000個I類分子，它們在那里大約一天后，MHC廣告牌被新的取代——因此I類MHC展示保持最新。

內源性蛋白被處理并裝載到I類MHC分子上的方式非常有趣。當mRNA在細胞的細胞質中被翻譯成蛋白時，經常會犯錯誤。這些錯誤可能導致生產出不正確折疊的無用蛋白。此外，蛋白質因正常磨損而受損。因此，為了確保我們的細胞不會充滿有缺陷的蛋白，有缺陷或磨損的蛋白被送入細胞質中的蛋白破壞“機器”中，這些機器的功能類似于木屑機。這些蛋白木屑機被稱為蛋白酶體，它們將蛋白質切割成肽。然后，這些肽中的大多數被進一步分解成單個氨基酸，這些氨基酸被重新用來制造新蛋白。然而，由蛋白酶體創造的一些肽由特定的轉運蛋白（TAP1和TAP2）穿過膜進入內質網（ER）——這是一個大的、囊狀的結構，大多數注定要運輸到細胞表面的蛋白從這里開始它們的旅程。

一旦進入內質網，一些肽段被選中裝載到I類MHC分子的凹槽中。我說“選中”，是因為，正如我們討論的，不是所有的肽段都能適配。首先，一個肽段必須是正確的長度——大約九個氨基酸。此外，肽段兩端的氨基酸必須與MHC分子凹槽兩端的錨定氨基酸相容。顯然，由蛋白酶體準備的“籌碼”并非都具有這些特征，那些不符合的將被降解或運回內質網外的細胞質中。一旦I類MHC分子裝載了肽段，它們就會前往細胞表面進行展示。因此，準備I類展示有三個主要步驟：蛋白酶體生成肽段，TAP轉運蛋白將肽段運送到內質網，以及肽段與MHC I分子的凹槽結合。

在普通細胞中，如肝細胞和心肌細胞，蛋白酶體的主要功能是處理有缺陷的蛋白質。因此，你可以想象，這些細胞中的“切割器”并不太在意蛋白質是如何被切割的——它們只是隨意切割。結果，一些肽段將適合MHC展示，但大多數不會。相比之下，在專門展示抗原的細胞，如巨噬細胞中，這種切割并不那么隨機。例如，IFN-γ與巨噬細胞表面的受體結合上調了三種名為LMP2、LMP7和MECL1的蛋白質的表達。這些蛋白質取代了正常蛋白酶體機械中的三個“庫存”蛋白質。這種替換的結果是，“定制”的蛋白酶體現在更傾向于在疏水或堿性氨基酸后切割蛋白質。你問為什么？因為TAP轉運蛋白和MHC I分子都偏愛具有疏水或堿性C末端的肽段。因此，在抗原呈遞細胞中，標準蛋白酶體被修改，以便它們能產生定制的肽段，從而提高I類展示的效率。

蛋白酶體對它們產生的肽段大小也不太在意，既然I類展示的神奇數字大約是九個氨基酸，你可能會想象內質網將充斥著無用的肽段，它們要么太長要么太短。然而，結果表明TAP轉運蛋白對八到十六個氨基酸長的肽段具有最高的親和力。因此，TAP轉運蛋白篩選蛋白酶體產生的肽段，并優先運輸那些具有正確C末端種類且長度大致正確的肽段。一旦候選肽段被運送到內質網，酶會修剪掉多余的N末端氨基酸，使肽段大小適合與I類MHC分子結合。

這個“切碎并展示”系統的一個重要特點是，蛋白酶體切碎的大多數蛋白質是結構上有缺陷的新合成蛋白質——而不是需要回收的舊的、磨損的蛋白質。因此，I類MHC分子展示的大多數肽段源自新合成的蛋白質，這使得免疫系統能夠快速對感染做出反應。

5.II類MHC分子的抗原呈遞

與I類MHC分子旨在向殺傷性T細胞展示蛋白質片段不同，II類MHC分子向輔助T細胞展示肽段。與幾乎在每種細胞上都表達的I類MHC分子不同，II類分子僅在免疫系統的細胞上表達。這是有道理的。I類分子專門展示在細胞內制造的蛋白質，因此I類分子的普遍性為CTL提供了檢查體內大多數細胞是否感染的機會。另一方面，II類MHC分子的功能就像廣告牌，宣傳細胞外發生的事情，提醒輔助T細胞注意危險。因此，執行這項任務所需的表達II類的細胞相對較少——只要足夠在身體的各個部位采樣環境即可。

構成II類MHC分子的兩種蛋白質（稱為α和β鏈）在細胞質中產生，并被注入內質網，在那里它們與一種名為不變鏈的第三蛋白質結合。這種不變鏈蛋白執行幾個功能。首先，它位于MHC II分子的凹槽中，防止它在內質網中撿起其他肽段。這很重要，因為內質網充滿了由蛋白酶體處理的內源性肽段，這些肽段被裝載到I類MHC分子上。如果這些蛋白質片段被裝載到II類分子上，那么I類和II類MHC分子將展示相同類型的肽段：那些由細胞內產生的蛋白質制成的。由于目標是讓II類MHC分子展示來自細胞外的蛋白質片段，即外源性肽段，不變鏈執行了一個重要功能：它充當一個“伴娘”，確保“不適當的追求者”（內源性肽段）不會被MHC II分子在內質網中撿起。

不變鏈的另一個功能是引導II類MHC分子通過高爾基堆棧到細胞質中稱為內體的特殊囊泡。正是在內體中，II類MHC分子裝載肽段。目前的思考是，當II類MHC分子從內質網向內體行進時，細胞外懸掛的蛋白質被包含在一個吞噬體中，并被帶入細胞。然后這個吞噬體與內體合并，內體中的酶將外源性蛋白質切碎成肽段。在此期間，內體酶也破壞了不變鏈的所有部分，除了實際上守衛MHC分子凹槽的CLIP片段。令人驚訝的是，盡管外源性蛋白質和不變鏈被內體中的酶切碎，II類MHC分子本身卻毫發無損。這可能是因為MHC分子巧妙地折疊，使酶無法接觸到它們最喜歡的切割位點。

與此同時，一種細胞蛋白HLA-DM也到達了內體，催化“占位符”CLIP的釋放。這允許一個外源性肽段被裝載到現在已經空的II類MHC分子的凹槽中。但HLA-DM不僅僅是踢出CLIP為肽段騰出空間。HLA-DM與潛在肽段競爭與II類MHC分子的結合，確保只有緊密結合的肽段才會被展示。最后，MHC加肽段復合物被運送到細胞表面進行展示。

重要的是要認識到I類和II類MHC分子有兩個獨立的裝載位點和途徑。正是這種裝載位點和途徑的分離，使得I類廣告牌能夠宣傳細胞內部發生的事情（給殺傷性T細胞），而II類廣告牌能夠宣傳細胞外部發生的事情（給輔助T細胞）。

6.抗原呈遞細胞

在殺傷性T細胞能夠殺死目標或輔助T細胞能夠提供幫助之前，它們必須被激活。為此，一個T細胞必須識別由另一細胞表面的MHC分子呈遞的相應抗原。但這還不夠。它還必須接收到第二個共刺激信號。只有某些細胞裝備了提供I類和II類MHC展示以及共刺激的能力。這些就是抗原呈遞細胞（APCs）。

由于抗原呈遞細胞的工作是激活殺傷性和輔助性T細胞，這些細胞本應該被命名為“T細胞激活細胞”。這將避免了與體內普通細胞的混淆，這些普通細胞不能激活T細胞，但它們確實使用I類MHC分子來呈遞這些細胞內產生的抗原，以提醒殺傷性T細胞。你覺得免疫學家是不是就喜歡把事情弄得復雜？我有時這么認為。無論如何，為了保持清晰，請記住，“抗原呈遞細胞”這個術語總是指那些能夠提供T細胞激活所需的高水平MHC蛋白和共刺激分子的特殊細胞。

共刺激通常涉及抗原呈遞細胞表面的一個名為B7的蛋白質，它“插入”T細胞表面的一個名為CD28的蛋白質。

已經確定了三種類型的抗原呈遞細胞：活化的樹突狀細胞、活化的巨噬細胞和活化的B細胞。所有這些都屬于白細胞，由于新的血細胞會不斷產生，因此抗原呈遞細胞（APCs）可以根據需要得到補充。

6.1.活化的樹突狀細胞

樹突狀細胞（DCs）具有特征性的星形形狀，其名稱來源于“樹突”一詞，該詞通常用于描述神經細胞上的突起。需要注意的是，這些細胞與之前提到的漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）非常不同——pDCs的主要功能是在病毒感染時產生大量的干擾素α和β。實際上，盡管它們被稱為“樹突狀細胞”，靜止的pDCs像B細胞和T細胞一樣呈圓形。只有在它們被病毒感染激活后，才會呈現出樹突狀細胞的星形。樹突狀細胞曾被認為是一種稀奇現象。然而，現在人們認識到這些細胞是所有抗原呈遞細胞中最重要的——因為樹突狀細胞可以通過激活原始T細胞來啟動免疫反應。以下是其工作原理。

最初描述的樹突狀細胞是星形的“朗格漢斯”細胞，它們位于皮膚下方的組織中。然而，此后在全身各處都發現了樹突狀細胞。現在清楚的是，這些樹突狀細胞是哨兵細胞，它們位于代表我們第一道防線的上皮細胞屏障之下。在正常組織（未感染的組織）中，DCs類似于品酒師。盡管它們每小時可以吸收大約四倍于自身體積的細胞外液，但它們大多只是吸收后再排出。在這種“靜止”狀態下，DCs表達一些B7和相對較低水平的主要組織相容性復合體（MHC）分子在其表面。因此，它們不擅長向T細胞呈遞抗原，尤其是向原始T細胞呈遞。這是因為原始T細胞需要通過MHC-肽復合物進行廣泛的受體交聯以及強大的共刺激才能被激活。

如果發生微生物入侵，樹突狀細胞所在的組織變成了戰場，樹突狀細胞將變得“活化”。DCs可以通過來自參與戰斗的其他免疫系統細胞的信號被激活。例如，當中性粒細胞和巨噬細胞試圖摧毀入侵者時，它們會釋放腫瘤壞死因子（TNF），這種戰斗細胞因子可以激活DCs。此外，病毒感染的細胞釋放的干擾素α或β也可以觸發DC的激活。最后，樹突狀細胞具有模式識別受體（例如，Toll樣受體），它們用這些受體來識別入侵者廣泛類別的特征性分子模式。這些模式識別受體接收到的信號在激活樹突狀細胞中可以發揮重要作用。

6.1.1.樹突狀細胞的遷移

當樹突狀細胞被戰斗細胞因子激活，被垂死細胞釋放的化學物質激活，被其模式識別受體的結合激活，或由這些信號的組合激活時，“品酒師”的生活方式會發生巨大變化。樹突狀細胞不再“品嘗和吐出”。現在它“吞下”了它所吸收的東西。通常，一個DC在激活后在組織中停留大約六小時，收集戰斗抗原的代表性樣本。那時，吞噬作用停止，活化的樹突狀細胞離開組織，通過淋巴系統前往最近的淋巴結。正是其在激活時的遷移能力使得樹突狀抗原呈遞細胞如此特別。

在靜止的DC內部有大量的“儲備”II類MHC分子。當一個靜止的DC被激活并開始“成熟”時，這些II類MHC分子開始被戰場的抗原裝載。到DC到達目的地——通常需要大約一天的時間——這些裝載了戰斗抗原的II類MHC分子將在細胞表面顯著展示。在旅途中，DC還上調其I類MHC分子的表達。因此，如果樹突狀細胞在戰場被病毒感染，到它到達淋巴結時，病毒蛋白片段將展示在樹突狀細胞的I類MHC廣告牌上。最后，在遷移過程中，DC增加了B7共刺激蛋白的產生。所以當它到達淋巴結時，成熟的樹突狀細胞擁有激活原始T細胞所需的一切：高水平的I類和II類MHC分子裝載著適當的肽段，以及大量的B7蛋白。

現在，為什么你認為樹突狀細胞（DCs）在組織中廣泛采樣抗原后，在開始前往淋巴結的旅程時會停止采樣呢？當然。樹突狀細胞對“前線”發生的情況取一個“快照”，并將這個圖像帶到淋巴結——那里是未激活的T細胞聚集的地方。在那里，旅行中的樹突狀細胞激活那些T細胞受體能夠識別“圖片”中的入侵者的未激活T細胞。戰斗細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）觸發DCs遷移到淋巴結的事實也完全合理。畢竟，你希望樹突狀細胞成熟，遷移到淋巴結，并只在戰斗進行時呈現抗原。

一旦樹突狀細胞到達淋巴結，它大約只能存活一周。這種短暫的壽命乍一看可能顯得奇怪。畢竟，這并沒有給樹突狀細胞很長的時間與“正確”的未激活T細胞相遇，后者正在淋巴結中循環，尋找其相應的抗原。然而，樹突狀細胞每小時可以與數百甚至數千個T細胞相互作用，它們短暫的呈現壽命確保了樹突狀細胞攜帶的是最新的戰斗快照。此外，在樹突狀細胞被激活但在開始旅行之前，它會產生特殊的細胞因子（趨化因子），這些因子鼓勵稱為單核細胞的白血細胞離開血液，進入組織，并變成樹突狀細胞。因此，激活的樹突狀細胞招募自己的替代品。這些新招募的DCs可以將戰斗的最新圖像帶到淋巴結，因為戰斗還在繼續。

樹突狀細胞短暫壽命的另一個原因是我在第二講中提到的，免疫反應的強度與攻擊的嚴重程度成比例是非常重要的。樹突狀細胞的短暫壽命有助于實現這一點。以下是如何實現的。在微生物攻擊期間，激活的T細胞數量將取決于將戰斗消息帶到附近淋巴結的成熟樹突狀細胞的數量。如果攻擊較弱，戰斗中的巨噬細胞產生的細胞因子相對較少，只有少數樹突狀細胞攜帶它們的貨物被派遣。由于這些DCs一旦到達淋巴結就只活很短的時間，只有有限數量的T細胞將被激活——剛好足以應對少量的微生物入侵者。另一方面，如果感染嚴重，將產生許多戰斗細胞因子，許多樹突狀細胞將被激活并遷移到附近的淋巴結，從血液中招募更多的DCs，激活更多的T細胞。因此，樹突狀細胞短暫壽命的一個結果是，在任何給定時刻淋巴結中的DCs數量將反映戰斗現場的當前情況，免疫反應的強度將與感染的嚴重程度成比例。

所以，樹突狀抗原呈遞細胞是哨兵細胞，它們在組織中采樣抗原。如果有入侵，DCs會被激活并遷移到附近的淋巴結。在那里，它們通過向未激活的輔助T細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）呈遞在戰斗現場收集的抗原來啟動適應性免疫反應。激活的DCs壽命短暫，這些細胞的快速更替確保了它們帶到淋巴結的“圖片”不斷更新。此外，從組織中派遣的樹突狀細胞數量和招募的替代樹突狀細胞的數量將取決于攻擊的嚴重程度。因此，免疫系統能夠根據入侵所構成的危險程度作出相應的反應。你能想象出一個更巧妙的系統嗎？我不這么認為！樹突狀細胞被歸類為先天免疫系統的一部分，因為它們的受體是“硬連線”的，不像B細胞和T細胞那樣“可適應”。然而，正如你現在肯定理解的，DCs實際上充當先天和適應性系統之間的“橋梁”。

6.2.激活的巨噬細胞

巨噬細胞也是哨兵細胞，它們守衛著我們身體暴露于外界的區域。它們可以作為垃圾收集器、抗原呈遞細胞或兇猛的殺手——這取決于它們所處微環境的信號。在靜止狀態下，巨噬細胞擅長整理，但在抗原呈遞方面并不擅長。這是因為巨噬細胞只有在被IFN-γ等戰斗細胞因子激活，或者它們的模式識別受體被入侵病原體結合后，才表達足夠的MHC和共刺激分子以作為抗原呈遞細胞。

因此，巨噬細胞與樹突狀細胞相似，它們只在有危險的東西需要呈遞時才有效地呈遞抗原。然而，重要的是要認識到樹突狀抗原呈遞細胞不殺人，巨噬細胞不旅行。實際上，DCs可以被描繪成不帶武器的“攝影記者”，他們拍攝戰斗的快照，然后離開戰場去提交他們的報告。相比之下，巨噬細胞是全副武裝的士兵，必須站立戰斗。畢竟，巨噬細胞是我們早期防御入侵者的主要武器之一。盡管如此，它們缺乏流動性提出了一個有趣的問題：如果激活的巨噬細胞不能旅行到處女T細胞所在的淋巴結，那么激活的巨噬細胞呈遞抗原的能力有什么用呢？答案在這里。

一旦T細胞被樹突狀細胞激活，它們就離開淋巴結，通過血液循環，并進入發炎的組織以幫助戰斗。然而，這些“有經驗的”T細胞必須不斷重新刺激。否則，它們會認為戰斗已經勝利，它們會回到靜止狀態或因忽視而死亡。這就是激活的巨噬細胞的用武之地。在組織中，巨噬細胞充當“加油站”，保持有經驗的T細胞激活，使它們可以繼續參與戰斗。因此，成熟的樹突狀細胞激活未激活的T細胞，而激活的組織巨噬細胞主要功能是重新刺激有經驗的T細胞。

6.3.激活的B細胞

第三種抗原呈遞細胞是激活的B細胞。未激活的B細胞在抗原呈遞方面并不擅長，因為它只表達低水平的II類MHC分子和很少或沒有B7。然而，一旦B細胞被激活，其表面的II類MHC分子和B7蛋白的水平就會戲劇性地增加。因此，有經驗的B細胞能夠作為Th細胞的抗原呈遞細胞。B細胞在感染的初始階段不作為APCs發揮作用，因為那時它們還是天真的——它們還沒有被激活。然而，在感染過程的后期或在隨后的感染中，有經驗的B細胞呈遞的抗原發揮著重要作用。這是因為B細胞比其他APCs有一個巨大的優勢：B細胞可以集中抗原以供呈遞。在B細胞的受體與其相應的抗原結合后，BCR加抗原的整個復合物從細胞表面被移除并拖入細胞內。在那里，抗原被處理，裝載到II類MHC分子上，并被運輸回細胞表面以供呈遞。

B細胞受體對抗原具有高親和力，因此它們像“磁鐵”一樣，收集抗原以呈現給Th細胞。由于在Th細胞被激活之前必須有一定數量的T細胞受體被呈現的抗原交聯，據估計，在抗原相對較少的情況下，激活的B細胞比其他抗原呈遞細胞（APCs）在激活輔助T細胞方面具有100至10,000倍的優勢。B細胞呈現抗原也非常迅速。從B細胞受體捕獲抗原到通過II類MHC分子在細胞表面展示抗原，不到半小時的時間就會過去。總之，當首次遇到入侵者時，所有能夠識別該特定入侵者的B細胞都是未經激活的，因此重要的APCs是激活的樹突狀細胞。然后，在戰斗進行的同時，前線的激活巨噬細胞向戰斗中的T細胞呈現抗原，以保持它們的活力。在感染后期，或者如果再次遇到相同的入侵者，經驗豐富的B細胞是非常重要的APCs——因為它們可以通過集中少量抗原進行呈現，迅速激活輔助T細胞。

7.I類MHC呈遞的邏輯

要真正理解為什么抗原呈遞是大自然最偉大的“發明”之一，我們需要稍微思考一下這一驚人活動背后的邏輯。首先，我們需要問一個問題：為什么要進行MHC呈遞？為什么不讓T細胞受體像B細胞受體那樣識別未呈遞的抗原？這是一個真正的兩分問題，因為我們討論的是兩種非常不同的展示：I類和II類。所以讓我們逐一檢查這些問題。

I類呈遞的一個原因是將殺手T細胞的注意力集中在感染的細胞上，而不是血液中和組織中的病毒和其他病原體上。只要病原體停留在我們的細胞外，抗體就可以標記它們以供專業吞噬細胞破壞，并可以與它們結合并阻止它們引發感染。由于每個漿細胞B細胞每秒可以泵出約2,000個抗體分子，這些抗體是“便宜”的武器，對細胞外入侵者非常有效。然而，一旦微生物進入細胞，抗體就無法觸及它們。當這種情況發生時，就需要殺手T細胞——專門設計用來破壞感染細胞的高科技、“昂貴”的武器。殺手T細胞需要識別感染細胞上由I類MHC分子呈遞的抗原，這確保了CTL不會浪費時間去攻擊細胞外的入侵者——這些入侵者通常可以被抗體非常有效地處理。

此外，讓未呈遞的抗原信號T細胞殺傷將極其危險。想象一下，如果未感染的細胞碰巧有死病毒的碎片粘附在它們的表面，殺手T細胞識別了這種未呈遞的抗原并殺死了那些無辜的旁觀者細胞。那當然不行。

I類展示之所以如此重要，另一個原因是大多數在病原體感染的細胞中產生的蛋白質都留在細胞內，從未到達細胞表面。因此，沒有I類展示，許多病原體感染的細胞將不會被殺手T細胞檢測到。事實上，I類MHC展示的神奇之處在于，原則上，每個入侵病原體的蛋白質都可以被切碎并由I類MHC分子展示給殺手T細胞查看。

最后，由于它們的受體識別未被片段化和呈遞的“天然”抗原，B細胞實際上處于劣勢。原因是大多數蛋白質必須折疊才能正常發揮作用。由于這種折疊，許多B細胞受體可能識別的表位無法查看——因為它們位于折疊蛋白質分子的內部。相比之下，當蛋白質被切碎成短片段并由I類MHC分子呈遞時，表位無法對殺手T細胞隱藏。

因此，I類MHC呈遞的邏輯很容易理解，但為什么MHC分子如此多態性？畢竟，在人類群體中存在如此多的不同形式，以至于我們大多數人繼承了六種不同的I類分子的基因。這看起來有點過分，不是嗎？

好吧，假設只有少數幾種不同的I類MHC蛋白。現在想象一下，如果病毒發生突變，以至于它的肽段無法與這些MHC I分子中的任何一個結合。這樣的病毒可能會消滅整個人類群體，因為沒有殺手T細胞可以被激活來破壞病毒感染的細胞。因此，多態性MHC分子至少給群體中的一些人提供了在狡猾病原體攻擊中生存的機會。

好的，但我們為什么會有六種I類MHC蛋白的基因呢？這似乎很多，特別是考慮到I類MHC蛋白是如此的多態性。答案是“擁有”多達六種不同的I類MHC分子的可能性增加了我們每個人，個體而言，至少有一種I類MHC分子可以適應給定病原體的蛋白質片段的概率。事實上，感染HIV-1并繼承了最大數量不同I類MHC分子（六種）的人平均壽命明顯長于只有五種或更少不同I類分子基因的個體。這里的思考是，隨著HIV-1的突變，擁有更多的不同I類分子增加了突變病毒蛋白可以被呈遞的概率。為什么是六種，而不是十種I類MHC分子的基因？我不知道！

8.II類MHC呈遞的邏輯

好的，I類MHC呈遞非常有意義。但是II類呈遞呢？乍一看，這種雙重展示（I類和II類）可能看起來過于復雜。然而，必須理解的是，許多病原體不感染人類細胞：它們很高興在我們的細胞外在我們的組織或血液中生活和繁殖。如果抗原呈遞細胞只能展示它們感染的病原體產生的蛋白質，那么關于許多最危險微生物的情報就永遠不會到達淋巴結中的指揮中心。通過使用II類MHC分子在前線宣傳總環境的樣本，可以向輔助T細胞提供關于所有類型入侵者的情報。

但是輔助T細胞不能只是識別未呈遞的抗原嗎？畢竟，它們不是殺手，所以沒有旁觀者殺戮的問題。當然，這是真的，但這里仍然有一個安全問題。抗原呈遞細胞只在戰斗進行時才有效地呈遞抗原，輔助T細胞被篩選以確保它們不會對我們自己的蛋白質產生反應。因此，輔助T細胞和抗原呈遞細胞都必須“同意”發生了入侵，輔助T細胞才能被激活。所以，輔助T細胞只識別呈遞的抗原的要求確保了部署潛在致命的適應性免疫系統的決定不是由單個細胞做出的。

同樣，像I類分子一樣，II類分子呈遞蛋白質的小片段。因此，在呈遞期間輔助T細胞可以“看到”的目標數量遠遠超過在大型折疊蛋白質中可供查看的數量。這種擴大的目標數量的后果是更強烈、更多樣化的免疫反應，許多不同的輔助T細胞將被激活——輔助T細胞的受體識別構成入侵者抗原的許多不同的表位。

9.交叉呈遞

盡管I類和II類途徑的分離是“規則”，但已經顯示，某些亞群的抗原呈遞細胞能夠攝取外源性抗原并將它們送入I類途徑，以便由I類MHC分子呈遞。這種違反I類展示的非法使用被稱為交叉呈遞。其理念是，如果一個聰明的病原體（例如，病毒）找到了避免感染抗原呈遞細胞的方法，但仍然能在身體的其他細胞中感染和繁殖，交叉呈遞將給免疫系統一個激活針對該病原體的CTLs的機會。到目前為止，控制交叉呈遞的規則和涉及的機制尚未明確定義。此外，尚不清楚從APC外部攝取的抗原由I類MHC分子交叉呈遞對正常人體免疫系統的功能是否重要。

10.非經典MHC分子和脂質呈遞

I類和II類MHC分子被稱為經典MHC分子。因此，正如你所能預料的，也存在非經典MHC分子。其中研究得最好的是CD1蛋白家族。這些非經典MHC分子在結構上類似于I類MHC分子，它們由一個長的重鏈蛋白組成，與β2-微球蛋白配對。然而，與具有適合結合短肽的凹槽的經典MHC分子不同，CD1非經典MHC分子具有結合脂質的正確形狀。CD1分子可以從細胞內的不同區域“采樣”脂質，并能在抗原呈遞細胞的表面呈遞這些分子，從而激活T細胞。因此，人們推測這些非經典MHC分子為T細胞提供了一種檢查細胞脂質組成的途徑，就像I類MHC分子允許T細胞檢查細胞的蛋白質一樣。

在免疫學中，似乎每條規則都有一個例外，這里的規則是T細胞只識別由I類和II類MHC分子呈遞的蛋白質片段。顯然，CD1向T細胞呈遞脂質是對這一規則的例外。然而，目前尚不清楚脂質呈遞對免疫防御的重要性。因此，我將“堅持規則”，即T細胞只識別蛋白質抗原。然而，請注意，隨著對CD1呈遞的脂質進行更多研究，這種情況可能會改變。

11.MHC蛋白和器官移植

除了在抗原呈遞中的自然作用外，MHC分子在器官和組織移植的非自然環境中也很重要。移植研究實際上始于20世紀30年代，涉及小鼠腫瘤的實驗。在那些日子里，腫瘤通常是通過在小鼠皮膚上摩擦一些可怕的化學物質，然后等待很長時間才能發展出腫瘤。由于制造這些腫瘤非常麻煩，生物學家希望在小鼠死亡后能保持腫瘤細胞存活以供研究。他們通過將一些腫瘤細胞注射到另一只健康的小鼠體內來實現這一點，在那里細胞將繼續生長。然而，他們觀察到，只有在供體和受體來自同一近交系小鼠時，腫瘤細胞才能成功移植。而且，品系越近交，移植存活的機會越好。這為創造許多今天免疫學家依賴的近交小鼠品系提供了動力。

一旦近交小鼠品系可用，免疫學家開始研究將正常組織從一個鼠標移植到另一個鼠標。他們立即注意到，如果將一小塊皮膚從一只小鼠移植到另一只小鼠的皮膚上，只要兩只小鼠來自同一近交品系，新皮膚就保持健康的粉紅色并繼續生長。相比之下，當這個實驗在非近交小鼠上進行時，移植的皮膚在幾小時內變白（因為血液供應被切斷）并且總是死亡。免疫學家認為這種立即的移植排斥一定是由于某種遺傳不兼容性，因為它不會發生在具有相同基因的近交小鼠身上。為了確定涉及組織兼容性（組織相容性）的基因，免疫學家培育小鼠，創造了只有幾個基因不同的品系，但這些品系仍然不適用于組織移植。每當他們進行這些實驗時，他們不斷識別出一組位于小鼠17號染色體上的復雜基因——他們最終稱之為“主要組織相容性復合體”或MHC。

因此，我們在抗原呈遞背景下討論的MHC分子正是導致移植器官立即排斥的分子。結果發現，殺手T細胞對“外來”的MHC分子特別敏感，當它們看到這些分子時，它們會攻擊并殺死表達這些分子的細胞。它們最喜歡的目標之一是構成捐贈器官內血管的細胞。通過破壞這些血管，CTLs切斷了移植器官的血液供應，通常導致其死亡。因此，移植外科醫生試圖匹配具有相同MHC分子的供體和受體。然而，找到這樣的匹配很困難。事實上，據估計，如果你能夠接觸到1000萬個與你無關的個體捐獻的器官，你找到與你所有I類和II類MHC分子完全匹配的機會只有大約50%。因此，MHC分子的多樣性，在保護我們免受新的或突變入侵者侵害方面非常重要，為器官移植創造了一個真正的問題。顯然，免疫系統并沒有考慮到器官交換的演變！

12.總結圖

您會注意到，我們的摘要圖現在包括抗原呈遞細胞及其MHC和B7分子。

回顧

I類MHC分子充當展示牌，展示細胞內部發生的情況。例如，當病毒侵染細胞時，它會利用該細胞的生物合成機制來產生病毒蛋白。這些蛋白質中的一些被蛋白酶體切割成小片段（肽），并由TAP轉運蛋白攜帶進入內質網（ER）。在那里，肽被I類分子“面試”。那些長度大約為九個氨基酸，并在其末端具有適當氨基酸的肽會被結合在I類MHC分子的凹槽中，并被運輸到細胞表面。通過掃描那里展示的MHC I-肽復合物，殺傷性T細胞可以窺視細胞內部，以確定它是否被感染并應該被摧毀。II類MHC分子也是廣告牌，但它們被設計用來提醒輔助T細胞正在進行戰斗。II類分子在ER中組裝，就像I類分子一樣，但由于不變鏈蛋白占據了它們的結合凹槽，II類分子不在ER中撿拾肽。相反，II類-不變鏈復合物被運輸出ER并進入另一個稱為內體的細胞區域。在那里，它們與通過吞噬作用進入細胞的蛋白質相遇，并被酶切割成肽。這些肽隨后取代了一直守護II類分子凹槽的不變鏈，MHC-肽復合物被運輸到細胞表面，供Th細胞展示。通過這種巧妙的機制，II類分子撿拾來自細胞外的蛋白質衍生的肽，但避免了來自細胞內制造的蛋白質的肽。MHC分子展示蛋白質片段比展示完整蛋白質有幾個優勢。首先，大多數病毒蛋白通常隱藏在被感染的細胞內部，不會出現在細胞表面。因此，除非被I類MHC分子宣傳，否則這些蛋白質永遠不會被殺傷性T細胞看到。此外，由于蛋白質折疊可以隱藏蛋白質的大部分，將蛋白質切割成小肽可以揭示許多在完整蛋白質中無法接觸的潛在T細胞靶標。因此，MHC展示大大增加了CTL識別被感染細胞和輔助T細胞被提醒微生物攻擊的可能性。I類和II類MHC分子都非常多態性，人類擁有這兩類MHC分子的多個基因。因此，你的MHC分子很可能能夠展示來自大多數病原體的肽，并且至少有一些人群中的人擁有能夠展示來自任何病原體的肽的MHC分子。抗原呈遞細胞是特殊的免疫系統細胞，可以提供I類和II類MHC展示以及共刺激。在攻擊的初始階段最重要的抗原呈遞細胞是樹突狀細胞，因為這種細胞可以激活原始T細胞。當DC在戰場現場檢測到危險信號時，它開始成熟，并攜帶其戰斗抗原的貨物遷移到附近的淋巴結。在那里，樹突狀細胞使用II類MHC分子展示它在組織中收集的蛋白質片段，使用I類MHC分子展示可能在戰場現場感染樹突狀細胞的病毒或細菌制造的蛋白質片段。通過這種方式，樹突狀細胞有效地拍攝了前線正在發生的事情的快照，將其帶到T細胞豐富的地方，然后進行“展示和講述”，以激活T細胞。

巨噬細胞在被危險信號激活后，也可以作為抗原呈遞細胞。然而，激活的巨噬細胞不會前往淋巴結呈遞抗原。它們留在組織中與入侵者戰斗。因此，巨噬細胞在適應性免疫系統被激活后呈遞抗原最有用。那時，組織中激活的巨噬細胞可以保持經驗豐富的T細胞的活性，延長它們有效對抗入侵者的時間。激活的B細胞是第三種抗原呈遞細胞，但同樣，這些細胞在啟動對新入侵者的適應性反應中并不有用。原因是B細胞在能作為抗原呈遞細胞之前，必須先被輔助T細胞激活——而Th細胞必須等待被樹突狀細胞激活。因此，B細胞直到適應性免疫反應已經啟動后才“獲得認證”成為抗原呈遞細胞。盡管如此，一旦被激活，B細胞比DC和巨噬細胞有一個巨大的優勢：B細胞可以使用它們的受體作為“抗原收集器”，集中少量抗原呈遞給輔助T細胞。因此，在初次感染的相對后期或同一攻擊者隨后感染的早期，B細胞作為抗原呈遞細胞發揮著重要作用。