腫瘤源凋亡細胞外囊泡介導的細胞間通訊促進肺腺癌的轉移和干性
近日，中山大學腫瘤防治中心胸科張蘭軍團隊在肺腺癌治療機制研究方面取得了進展。相關研究成果已發表在國際知名期刊《Bioactive Materials 》(IF= 18、一區top期刊)上。
肺癌是目前世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中肺腺癌(LUAD)是肺癌的主要組織學亞型，其患者數量超過肺癌病例的一半。臨床上可以采用多種治療方法來治療LUAD，但因為腫瘤轉移、復發、異質性、耐藥性等多重原因存在，最終會導致癌癥治療失敗，患者死亡率上升。而癌癥干細胞(Cancer Stem Cells，CSCs)的特性能夠為這一治療失敗提供一個全面的解釋，CSCs具有自我更新和分化能力，可以產生不同的癌癥亞型。普遍認為原發腫瘤細胞中，CSCs只占很小的比例。但細胞干性不是一成不變的，是可以獲得的，如轉錄因子、信號通路和腫瘤微環境的不同都會影響CSCs的比例和功能。因此，了解LUAD如何獲得腫瘤干性對于改善現有的治療方法和減輕腫瘤復發至關重要。CSCs的一個關鍵轉錄因子-SOX2，可作為I期LUAD不良結局的獨立預測因子。SOX2和間充質標志物表達的增強，可以促進非小細胞肺癌細胞的遷移和干性。凋亡細胞外囊泡(apoEVs)是細胞凋亡過程中產生的含有核酸、蛋白質和其他代謝物的磷脂雙層膜結構顆粒。apoEVs與外泌體相似，但其成分更為復雜，大量存在于腫瘤治療的細胞微環境中，可能介導著不同癌細胞群之間的通訊來改變腫瘤的異質性，從而促進癌癥進化。目前apoEVs在腫瘤生態位中的作用知之甚少，因此極具研究意義。
研究團隊通過使用小鼠模型和LUAD細胞來研究腫瘤來源apoEVs在LUAD轉移和干細胞中的作用。結果表明，腫瘤來源apoEVs可以通過增加醛脫氫酶(ALDH)酶活性來激活NF-κB途徑，也可以促進腫瘤上皮間充質轉化(EMT)表型。SOX2通過依賴于腫瘤源性apoEVs的機制上調，導致腫瘤細胞侵襲、轉移和化療耐藥性增強。而靶向apoEVs-ALDH1A1則可以顯著抑制NF-κB通路，從而抑制腫瘤的遷移和干性。依賴于腫瘤源性apoEVs-ALDH1A1的NF- κB/SOX2信號在LUAD中發揮作用，使該過程成為預防腫瘤復發和CSC治療的有效靶點。該文章闡明了凋亡腫瘤細胞和活腫瘤細胞之間依賴apoEVs的細胞間通訊的新機制，該機制促進了癌癥干細胞樣群體的形成，表明apoEVs-ALDH1A1可能是LUAD轉移和復發的潛在治療靶點和生物標志物。
文章中使用廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統，進行了荷瘤小鼠肺轉移形成模型的生物發光成像檢測，結果表明，注射正常apoEVs和PBS的小鼠在肺轉移發展中無明顯差異，DDP和STS誘導A549衍生的apoEVs顯著增強了轉移性腫瘤的形成。
(A) 實驗性肺轉移形成實驗過程示意圖
(B) PBS或apoEVs處理荷瘤小鼠肺轉移形成模型的生物發光成像
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https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.02.026
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