引言：蒽環霉素，如多柔比星（doxorubicin），是最有效的抗癌癥藥物之一，并且仍然是多種癌癥的一線治療藥物（單獨或聯合）。然而由于蒽環霉素本身具有很強的心臟毒性，臨床稱之為“蒽環霉素誘導心臟毒性（Anthracycline-induced cardiotoxicity，AIC）”，在接受蒽環霉素治療的癌癥幸存者中，高達5%的人會因AIC而發展為慢性心力衰竭。盡管AIC在臨床上是已知的，但缺乏能夠預防這種常見副作用的特定療法。已有研究表明，AIC發展的不同階段都與線粒體功能失調密切相關，在AIC過程中，線粒體功能障礙和心臟功能障礙之間的時間相關性尚不明確。鑒于AIC是一個動態過程，需要評估線粒體功能和心肌細胞代謝在不同疾病階段的變化，以確定潛在的治療靶點。為此，來自西班牙馬德里國家心血管病研究中心的科學家于２０２４年２月在腫瘤心臟病學頂刊《JACC: CardioOncology》發表了《Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control》。
 
摘要：本研究的目的是描述小鼠模型從早期（亞臨床）到晚期心力衰竭階段的AIC進展，重點是心臟代謝和線粒體結構和功能。方法：CD1小鼠每周腹腔注射阿霉素5 mg/kg，最終25 mg/kg的累積劑量，連續超聲心動圖檢查15周。在注射阿霉素后1周（模擬AIC早期階段）、9周（模擬AIC中期疾病階段）和15周（模擬AIC晚期疾病階段），小鼠接受氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描，并提取心臟進行線粒體能量代謝分析。結論：心肌萎縮、整體低代謝、早期短暫性線粒體自噬增強、生物發生和營養感知是預防AIC的候選靶點。
結果：共使用258只動物（阿霉素處理組157只，CTRL無治療對照組101只）。阿霉素改變線粒體電子傳遞鏈功能和ATP的產生。使用阿霉素治療后不同時間點（CTRL、DOX 1 week、DOX 9 weeks、DOX 15 weeks）小鼠心臟分離線粒體，用多維度能量代謝分析系統Oroboros O2k評估線粒體功能。阿霉素治療的小鼠相對無治療對照組CTRL的線粒體在所有疾病階段都顯示出耗氧量顯著性減少和ATP產生顯著性降低（O2k-Fluo模塊直接測量ATP變化）。這些變化與添加ADP后線粒體耗氧量顯著性減少有關（表征線粒體氧化磷酸化復合體I功能活性顯著性降低）。心臟組織的透射電子顯微鏡檢查顯示，阿霉素治療后1周，線粒體的大小和結構保持不變，在阿霉素治療后9周，線粒體腫脹，在阿霉素治療前15周，線粒體明顯碎裂，線粒體大小顯著減少。體內18F-FDG PET研究證實，在阿霉素治療完成后檢查的所有時間點，心臟葡萄糖攝取顯著減少。
 討論：研究人員首次對小鼠AIC發育過程中發生的心臟變化進行了縱向分析，包括模擬AIC早期、中期和晚期的體內心臟成像和離體分析（心臟線粒體能量代謝分析），揭示了解剖、代謝和分子變化的全面細節，特別關注線粒體損傷的中心作用，對這些動態過程的縱向分析有助于確定旨在預防AIC發展的潛在治療靶點。另外作者使用了一個基于連續給藥阿霉素的慢性模型，該模型會導致緩慢進展的心功能紊亂，更接近長期臨床情況。
 
參考文獻：《Díaz-Guerra. et al. Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control. JACC: CARDIOONCOLOGY, VOL. 6, NO. 2, 2024. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2024.02.005.》