近年來隨著生物醫藥行業的蓬勃發展，越來越多的生物制品，如抗體藥物、細胞治療技術、基因編輯技術、mRNA疫苗、以及基于病毒載體改造的疫苗等，被廣泛用于遺傳疾病、腫瘤疾病等的預防與治療。新技術在臨床醫療中獲得了深入研究與應用，為嚴重和難治性疾病提供了新的治療理念和方法，同時，應用生物技術方式于生產的醫藥產品的質量和安全性也成為備受關注的一點。
 

為了保證生物制品的安全性，相關管理部門也一直在加強各項法規政策，其中生物制品雜質殘留的控制至關重要。《中華人民共和國藥典2020年版》中就《人用疫苗總論》、《人用重組單克隆抗體制品總論》、《人用基因治療制品總論》及《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》分別提到了在相關生物制品的研發及生產過程中需要對工藝相關雜質進行控制，其中均指出核酸酶是需要進行去除并控制其殘留量的雜質之一。
 

另外，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）也于2022年5月發布了《體外基因修飾系統藥學研究與評價技術指導原則（試行）》，該指導原則寫明：質量控制項目可以包括理化性質、純度和雜質、生物學活性、微生物安全性等。對于核酸類產品，DNA類核酸穩定性相對較好，但劇烈的環境條件和核酸酶暴露仍有可能對DNA的高級結構、完整性產生破壞。RNA類核酸穩定性較差，且對RNA酶較為敏感，其生產和貯存應處于嚴格的無RNA酶的環境。對于慢病毒載體的純化工藝通常采用核酸內切酶去除附在病毒載體表面的大片段核酸雜質，所以也要對核酸酶殘留、BSA殘留等雜質的去除率進行研究。應有效清除至低于質量標準范圍或經過驗證研究的水平。
 

可見，生物醫藥的生產是嚴謹和細致的，不難看出雜質例如殘留核酸酶的清除，是其中質量控制的關鍵指標之一。我們本文主要對核酸酶進行討論，在生物制品的生產過程中，其主要存在于哪些階段，又會有怎樣的影響呢？
 

首先我們了解一下核酸酶，核酸酶是可以水解核苷酸之間的磷酸二酯鍵從而將核酸鏈進行分解的一類酶，有些核酸酶只能作用于RNA，稱為核糖核酸酶（RNase），有些核酸酶只能作用于DNA，稱為脫氧核糖核酸酶（DNase），有些核酸酶專一性較低，既能作用于RNA也能作用于DNA，因此統稱為核酸酶（Nuclease）。
 

核酸酶通常具有極強的活性，微量的DNase /RNase污染也可以造成大量DNA/RNA的降解，對實驗和生產工藝造成顯著影響。
 

核酸酶分布廣泛，不僅存在于身邊的環境、物料和耗材表面，如槍頭、離心管、96孔板等生物材料，在常見的分子生物學試劑，如反應緩沖液、核酸純化和儲存液、逆轉錄酶、RNA聚合酶等工具酶中也同樣存在RNase/DNase殘留的問題。這些都有可能造成終產品的污染。
 

因此，可以說核酸酶是無處不在的，那么在生物制品生產過程中，就會有大量核酸酶殘留和污染的可能性，除了上述提到的存在于環境中的外源性污染，還包括生物樣品自身的內源性核酸酶污染，比如基因治療領域用到的質粒載體、病毒載體，一般由微生物或細胞生產而來，在進行純化的過程中，宿主本身的核酸酶也會對產物有一定的干擾。另外，有部分生物制品生產工藝中會用到核酸酶進行一些處理，比如mRNA的生產過程中，一般采取DNA轉錄模板進行mRNA體外轉錄，轉錄結束后往往需要使用DNase將殘留DNA模板進行去除，這個過程也有很大可能造成核酸酶的殘留。
 

殘留核酸酶作為雜質，如果跟隨生物制品進入人體，則有可能引發機體的免疫原性反應，有較嚴重的安全性風險。因此對核酸酶的殘留進行去除檢測，使之控制在安全范圍內，是生物制品生產質控過程中的關注點之一。
 

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通過低中高三個濃度點Pannarase核酸酶的添加，均得到高回收率的檢測數據。

5、精密度檢測

高、中、低三個濃度點下，對照品SR1（Pannarase核酸酶標準品）與1%BSA(補加Pannarase核酸酶標準品)中，CV%表現良好，均在15%以下，具有較高的精密度和重復性。