免疫療法的成功問世給癌癥治療帶來了前所未有的革命性改變，已知的幾種免疫療法之所以療效顯著，主要在于靶點的選擇，比如大名鼎鼎的PD-1/PD-L1、CTLA-4等等。
 

這些免疫系統“制動器”的發現，為免疫治療榮登抗癌寶座，發揮了不可逾越的作用。
 

然而，免疫療法并非對所有患者都有效，尋找新的靶點一直是科學家不斷探索的方向。
 

近日，國際著名期刊《Nature》重新定義了新型細胞因子IL-18在腫瘤免疫療法領域的研究地位，研究者表示，一直被埋沒的IL-18細胞因子，之所以沒能起到抗腫瘤作用，是因為它被癌細胞表面受體IL-18BP搶走了！通過定向進化手段改造IL-18突變體DR-18顯示出良好抗腫瘤活性，其單獨療效甚至優于抗PD-1單藥治療。
 

DR-18之所以起效明顯，主要來自于它對CD8+T細胞、NK細胞、腫瘤內部干細胞樣T細胞等多種免疫細胞的充分調動。同時DR-18還改變了免疫微環境狀態，狠狠打壓了免疫抑制性的細胞。
 

△ IL-18BP是分泌的免疫檢查點，是IL-18免疫療法的障礙

01

為何IL-18抗腫瘤能力不行？

白細胞介素-18（IL-18）細胞因子早在十多年前就被發現了，它在實驗中增強了T細胞和NK細胞的免疫功能，被視為腫瘤免疫治療的一匹黑馬。
 

然而，讓人意想不到的是，IL-18的強免疫激活特性和臨床試驗結果有著巨大反差，60多名黑色素瘤患者中，只有1名達到部分緩解，試驗很快擱淺。但這卻引起了耶魯大學免疫學家Aaron Ring團隊的興趣。
 

為了解開謎題，Aaron Ring團隊開始了他們的探索之路。
 

首先，研究團隊通過分析癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）的數據庫發現，雖然IL-18R在免疫細胞中廣泛表達，但各種實體瘤當中IL-18BP的分布更廣泛，這暗示了IL-18跟機體抗腫瘤的免疫力的相關性。
 

果然，在臨床試驗失敗的研究報告中，他們發現IL-18BP在病人體內被大量誘導表達。
 

△ IL-18受體和IL-18BP在腫瘤中誘導表達

其實，IL-18面對的這種情況，和大家再熟悉不過的PD-1/L1是有些相似的。IL-18之所以沒能起到抗腫瘤作用，是因為它進入體內后，癌細胞會大量分泌競爭性結合IL-18的受體IL-18BP，搶走了IL-18本該發揮的促免疫作用！
 

要想讓IL-18發揮作用，就得繞開癌細胞受體IL-18BP，從而突破這個檢查點的限制。

02

突破癌細胞限制，IL-18東山再起

那如何才能突破癌細胞受體IL-18BP的限制呢？

研究團隊通過定向化手段的方法，從超過2.5億種IL-18的變體中，篩選出了一種與IL-18高度親和力強的DR-18（decoy-resistant IL-18）變體，使其能夠保持IL-18原有的信號激活功能而不被IL-18BP抑制。
 

改造后的DR-18果然不負眾望，單獨使用在小鼠腫瘤模型中就顯示出了良好的抗腫瘤活性，其療效甚至優于抗PD-1單藥，用它配合PD-1抑制劑治療，效果更是驚人。
 

△ DR-18單藥和PD-1抑制劑聯用均顯示良好的抗腫瘤效果

03

增強T細胞、NK細胞功能，才是IL-18起效關鍵

為何DR-18與IL-18會有如此大的差距？

經過進一步的分析，原來，DR-18的出色抗腫瘤效果，來自于它對CD8+T細胞、NK細胞、腫瘤內部干細胞樣T細胞等多種免疫細胞的充分調動。
 

此外，DR-18還能極大的激活腫瘤內多種免疫細胞，包括T淋巴細胞、巨噬細胞以及中性粒細胞等。同時DR-18還改變了免疫微環境狀態，狠狠打壓了免疫抑制性的細胞。
 

△ DR-18促進CD8 TILs效應功能和記憶前體的分化
 

T細胞、NK細胞等免疫細胞是人體抵御病毒感染、抗擊癌細胞的關鍵免疫細胞，前面提到過的PD-1/PD-L1，還是CTLA-4都是基于T細胞的重要靶點，一旦我們能夠消除或者繞開機體免疫系統的“制動器”，殺傷性T細胞、抗病毒NK細胞就會瘋狂攻擊有害細胞，發揮更強的免疫療效。
 

該項研究的新發現，不僅重新肯定了IL-18的治療潛力，更發現了IL-18BP是這一靶點的主要障礙，還提供了克服這一障礙的潛在有效手段。目前，研究人員也希望能夠開發出更多有效抵御癌癥靶點的新型免疫療法，造福更多患者。